Hronična limfocitna leukemija (Tumori hematopoetskog i limfoidnog tkiva)

 

Hronična limfocitna leukemija (HLL ili CLL) je maligno oboljenje krvnih ćelija, limfocita, koji se morfološki malo razlikuju od normalnih, ali su disfunkcionalni. HLL je jedna od najčešćih leukemija kod odraslih, a retko pogađa decu. Normalno, koštanu srž čine matične ćelije krvi (nezrele ćelije) koje postaju zrele krvne ćelije tokom vremena. Kod HLL-a, previše matičnih ćelija krvi postaju abnormalni limfociti koji ne dostižu određenu zrelost i samim tim gube funkciju. Kako se broj ćelija leukemije povećava u krvi, dolazi do njihove preterane akumalacije u koštanoj srži, te se smanjuje prostor za produkciju zrelih zdravih ćelija krvnih loza. Posledično dolazi do promena u sastavu periferne krvi pa se shodno tome javljaju simptomi koji će biti opisani u nastavku teksta.

Postoje dve vrste HLL: B ćelijska koja je češća i javlja se kod 95% pacijenata i T ćelijska koja je ređa. Kod nekih bolesnika HLL ima pasivan tok i kod njih ne postoji specifično lečenje, dok druga grupa bolesnika koja ima progresivan tok zahteva lečenje onda kada se ispune određeni kriterijumi.

Incidenca i mortalitet

Hronična limfocitna leukemija predstavlja najčešću hematološku malignu bolest čija incidenca dostiže 13 obolelih na 100 000 osoba starosne dobi iznad 65 godina. Dva do tri puta češće zahvata muškarce nego žene. Retko se javlja kod osoba mlađih od 50 godina. 

Izvršena je i procena broja novootkrivenih slučajeva i smrti od HLL-a u Sjedinjenim Američkim Državama za 2017.godinu.

·         Broj novootkrivenih slučajeva: 20,110.

·         Smrtni ishod: 4,660.

Simptomi i rano otkrivanje

U ranim stadijumima bolesti većina bolesnika nema značajne simptome. Najčešće je prvi znak bolesti limfocitoza tj. povećan broj limfocita u perifernog krvi. Da bi se potvrdila dijagnoza HLL-a prvo je neophodno dokazati da su svi limfociti istog porekla (monoklonska limfocitoza). Shodno tome vrši se njihova imunofenotipizacija tj. određivanje karakteristika limfocita u perifernoj krvi. Kod ćelija HLL-a je uglavnom dokazano prisustvo markera CD5, CD19, CD23 i CD 20. Ukoliko se dokaže da su ti limfociti istog porekla, kao i da ih ima više od 5000 u uzorku periferne krvi može se postaviti dijagnoza Hronične limfocitne leukemije. Dakle, za ranu dijagnostiku nisu neophodni invazivni testovi poput punkcije i biopsije koštane srži.

Usled progresije bolesti dolazi do uvećanja limfnih čvorova, pojave zamaranja, noćnog znojenja, gubitka apetita i telesne mase. U daljem toku može doći do pada imuniteta što može dovesti do ozbiljnih bakterijskih, virusnih i gljivičnih infekcija.

Ostali dijagnostički testovi koji se primenjuju u otkrivanju HLL-a:

·         FISH (fluorescene in situ hybridization) - dodatkom fluorescirajućih malih lanaca DNK, targetiraju se željeni geni odnosno delovi hromozoma, što se detektuje pod mikroskopom.

·         IgVH mutacioni test - ljudi koji poseduju ovu mutaciju imaju bolju prognozu.

Uzroci i faktori rizika za nastanak HLL-a

Uzroke nastanka Hronične limfocitne leukemije treba sagledati na genskom nivou. Postoje dokazi da je učestalo izlaganje pesticidima i herbicidima glavni spoljašnji faktor rizika za nastanak HLL-a.

Glavne faktore rizika predstavljaju:

·         Starija životna dob (više od 65 godina)

·         Muški pol

·         Genetska predispozicija (rođaci prvog stepena obolelih od HLL-a imaju tri puta veću verovatnoću da obole od ove bolesti u odnosu na opštu populaciju).

 

 

Stepen progresije 

Pred započinjanje lečenja potrebno je uraditi FISH analizu kojom se utvrđuje prisustvo specifičnih hromozoma.

Vrlo često kod HLL ćelije prisutne su hromozomske abnormalnosti, a najčešće su ukratko opisane u daljem tekstu:

·         Del (13q) - Najčešća genetska promena na hromozomu 13, del (13q), otkriva se kod 40%-60% bolesnika i oni imaju povoljniju prognozu.

·         Trizomija 12 - Oko 10-20% pacijenata imaju HLL ćelije sa viškom kopija hromozoma 12, umesto očekivana 2 hromozoma. Ukoliko se kod bolesnika javlja samo ova promena prognoza je povoljnija, ali ako je ova promena povezana sa još nekim hromozomskim abnormalnostima rizik je veći.

·         Del (11q) - Manje od 20% pacijenata ima deleciju (promena koja se ogleda u gubitku dela hromozoma) 11. hromozoma, del (11q), i znak je nepovoljnije prognoze.

·         Del (17p) - Oko 5% bolesnika sa HLL ima deleciju hromozoma 17, del (17p), koja dovodi do poremećaja funkcije gena TP53. To je najzahtevnija grupa bolesnika jer ne reaguju adekvatno na standardne terapije i imaju najlošiju prognozu.

Određivanje stadijuma može se izvršiti prema Rai i Binet klasifikaciji. U tabeli ispod prikazana je klasfikacija prema Rai-u.

Stadijum

Klinički nalazi

0

Limfocitoza

I

Limfocitoza i Limfadenopatija (uvećanje limfnih čvorova)

II

Limfocitoza,Limfadenopatija,Uvećanje jetre i/ili slezine

III

Limfocitoza,Limfadenopatija,Uvećanje jetre i/ili slezine,Anemija

IV

Limfocitoza,Limfadenopatija,Uvećanje jetre i/ili slezine,Anemija,Trombocitopenija

Terapija

Opcije za lečenje pacijenata sa Hroničnom limfocitnom leukemijom su raznolike i samim tim je i pristup individualan.

Vrste terapija kod HLL-a su:

·         Hemioterapija

Hemioterapija za HLL se obično sastoji od kombinacije nekoliko lekova. Citostatici koji se najčešće koriste u lečenju HLL-a su: Fludarabin, Ciklofosfamid, Hlorambucil, Bendamustin.
Hemioterapijski (citostatski ) lekovi najčešće se daju samostalno ili u kombinaciji sa ciljanom terapijom ili monoklonskim antitelima. 
Neželjena dejstva koja se mogu javiti su: neutropenija( posledično povećan rizik od infekcija), alergijske rekacije, temperatura, konvulzije, mučnina i povraćanje. Usled spore progresije bolesti, preporučuje se aktivno praćenje i kontrolisanje pacijenata na svakih 3-4 meseca (watch and wait).

·         Imunohemioterapija

Ova terapija podrazumeva primenu kombinacije citostatske terapije i leka koji predstavlja antitelo koje se vezuje za određeni protein na malignoj ćeliji čime se povećava specifičnost dejstva terapije. Monoklonska antitela, su relativno nova klasa lekova, čiji je razvoj doveo do velikog napredka u terapiji HLL-a. Za razliku od hemioterapije, koja deluje manje specifično, cilj terapije monoklonskim antitelima je da se unište ciljano samo ćelije HLL-a, a da ostale, zdrave ćelije, ostanu pošteđene.
Monoklonsko antitelo nakon vezivanja za ciljano mesto može da uništi tu ćeliju ili da stimuliše imuni sistem da napadne cilj. U terapiji HLL se koriste sledeća monoklonska antitela: Rituksimab, Obinutuzumab i Ofatumumab.

·         Biološka terapija

Ibrutinib je lek koji pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori protein kinaze. Deluje tako što blokira Bruton-ovu tirozin kinazu (BTK), protein u telu koji pomaže da ove maligne ćelije rastu i preživljavaju. Lek se koristi kod repalsa bolesti ili kada pacijent ne reaguje na terapiju, ali i kod pacijenata sa visoko rizičnom HLL, pacijenata sa delecijom 17p ili mutacijom gena Tp53. Neželjena dejstva koja se mogu javiti su:  visoka temperatura, jeza, bolovi u telu, osećaj umora, sklonost ka infekcijama, mučnina i povraćanje.

·         Radioterapija (vrlo retko)

·         Palijativna terapija

Pod palijativnom terapijom podrazumevamo transfuzije crvenih krvnih zrnaca i /ili trombocita, primenu antibiotika i kortikosteroida ieventualno operativno vađenje slezine.

·         Transplantacija kostne srži

 Ovakva vrsta presađivanja uključuje korišćenje matičnih ćelija davaoca. Donirane matične ćelije mogu biti od srodnih ili nesrodnih davalaca.

·         Kliničke studije.

 

Opšte preporuke

·         Izbegavati faktore rizika za nastanak drugih maligniteta (pušenje, alkohol, preterano sunčanje)

·         Održavanje i/ili postizanje normalne telesne težine

·         Unošenje dovoljno tečnosti (pre svega vode)

·         Redovna fizička aktivnost

·         Opuštanje i zbegavanje stresa

·         Redovan san

·         Čuvati se ujeda insekata (pacijenti sa HLL-om imaju intenzivniju reakciju na ujed insekata u vidu velikog otoka na mestu ujeda).

·         Čuvati se infekcija (zbog prirode bolesti gde limfociti, koji su memorijske ćelije, obole, postoji mogućnost od ponovnog oboljevanja od nekih vrsta boginja, bez obzira što su pacijenti to preležali u nekoj ranijoj fazi života)

Eksterni linkovi