Karcinom grlića materice (Reproduktivni sistem)

         Grlić materice (cervix) je donji deo materice, dug oko 3 cm. Njegov slobodan deo koji prominira u vaginu naziva se portio vaginalis i pokriven je pločasto-slojevitim epitelom bez orožavanja, kao i vagina. Cervikalni kanal pokriva cilindričan jednoslojni epitel. Ovaj epitel se tokom života pomera iz unutrašnjosti kanala (deca) na površinu (polno zrele žene) i opet nazad u unutrašnjost kanala (starije žene). Granica između ova dva epitela je najčešće mesto pojave ćelijske dispazije. Displazija podrazumeva abnormalnost u izgledu, obliku i deobi ćelije i smatra se za prekanceroznu leziju.

Epidemiologija

         Karcinom grlića materice je maligni epitelni tumor lokalizovan na porciji materice ili u cervikalnom kanalu. Najčešće se javlja kod žena pre menopauze, između 35. i 49. godine života. Posle raka dojke, to je drugi najčešći oblik raka kod žena. Nakon što je počela primena Papanicolau testa u dijagnostici lezija grlića pre oko 60-ak godina, incidencija karcinoma je naglo opala. U svetu godišnje oboli oko 500 000 žena. Srbija ima najveću incidenciju raka grlića materice (24,3 na 100 000) u odnosu na sve druge republike bivše Jugoslavije i druga je u Evropi po učestalosti.

Etiopatogeneza

         Danas je poznato da je glavni uzročnik raka grlića materice humani papilomavirus (HPV) - pronađen u 99,7% dijagnostikovanih slučajeva u svetu. Postoji oko 40 tipova HPV-a koji mogu da inficiraju genitalne organe. Neki od njih mogu da izazovu promene na grliću koje mogu da prerastu u karcinom. Među njima, najonkogeniji su tipovi 16 i 18 koji su odgovorni za oko 70% slučajeva raka grlića materice. Manji broj je izazvan tipovima 33, 35, 39, 52. Tipovi 6 i 11 mogu da izazovu pojavu genitalnih bradavica (kondiloma), ali nisu uzročnici karcinoma. Među faktore rizika spadaju: raniji početak seksualnog života, čećše menjanje partnera, česti zapaljenski procesi u grliću, pušenje. Genitalni HPV se prenose bilo kojom vrstom seksualnog kontakta. Infekcije su vrlo česte i većina ljudi je zaražena neposredno po početku stupanja u seksualne odnose. Većina osoba spontano eliminiše infekciju u toku dve godine. Kod žena kod kojih virus perzistira može doći do promena u  ćelijama grlića u vidu cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN), koje su još uvek reverzibilne. U 10-15 % ove promene progrediraju u preinvazivni karcinom. Ovaj proces traje od 5 do 15 godina. U zavisnosti od nivoa zahvaćenosti epitela i stepena displazije, prekancerozne promene se gradiraju na sledeći način:

CIN I – laka displazija

skvamozne intraepitelne lezije niskog stepena (LSIL)

CIN II – umerena displazija

skvamozne intraepitelne lezije visokog stepena (HSIL)

CIN III – teška displazija i karcinom in situ                                                            

 

         Do progresije od nižeg ka višem stepenu ne dolazi uvek. Promene se mogu povući, perzistirati ili napredovati. Što je veći stepen CIN, veća je verovatnoća progresije. Ipak, kod mnogih žena ni lezije visokog stepena ne progrediraju do karcinoma.

Klinički tok i klasifikacija

      Invazivni karcinom nastaje kada maligni proces probije bazalnu membranu i kada se iz epitela širi u stromu. Postoje dva osnovna tipa:

·     Planocelularni – od ćelija pločastog epitela (85-90%)

·    Adenokarcinom – od žlezdanog epitela (10-15%)

      Adenokarcinom je povezan sa HPV tipom 18. Agresivniji je i ima manji procenat preživljavanja, ali    se ređe javlja. Karcinom grlića se širi na tri načina: direktno u okolno tkivo, hematogeno i limfogeno, kao najčešći put širenja. Hematogene metastaze se javljaju kasno, najčešće u plućima, jetri i kostima, a ređe u bubrezima i mozgu. Kod preinvazivnog stadijuma nema nikakvih simptoma. Kada se pojave, znači da je bolest ušla u invazivni stadijum. To mogu biti kontaktno krvarenje, sukrvičavo beli sekret, bol u donjem delu trbuha, u krstima, a kasnije i u nogama.

Dijagnoza i prevencija

        Imajući u vidu da je širenje tumora postepeno i da je za progresiju potreban dug vremenski period, vrlo je važno na vreme otkriti i ukloniti promene. Skrining se sprovodi u vidu organozovanog programa. Koristi se Papanicolau test – citološki bris grlića materice. Ciljna populacija obuhvata žene od 25. do 64. godine. Radi se na 3 godine (nakon 2 negativna nalaza u periodu od godinu dana). U slučaju abnormalnog rezultata, dalje se rade:

·       Kolposkopija - nakon aplikacije razblažene sirćetne kiseline, beličasta područja ukazuju na patološke promene sa kojih je potrebno uzeti deo tkiva za histološku analizu, čime se postavlja i definitivna dijagnoza

·        HPV test – zasnovan na „Real Time PCR“ tehnologiji, omogućava detekciju 14 visokorizičnih tipova sa istovremenom genotipizacijom tipova 16 i 18

         Kao meru primarne prevencije, treba istaći postojanje HPV vakcine. Do sada su registrovane 3 vakcine koje sadrže delove kapsule određenih tipova:

·       Cervarix – štiti od tipova 16 i 18

·         Gardasil 4 – štiti od 6, 11, 16, 18

·         Gardasil 9 –  štiti od 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58

             Ciljna grupa su devojčice uzrasta 9-13 godina. Preporučuju se dve doze u razmaku od šest ili više meseci, a za starije od 14 godina tri doze. Cilj je zaštititi devojke pre započinjanja seksualnog života, ali vakcina ima koristan efekat i kasnije, do 26. godine, pa čak i među ženama zaraženim HPV-om, jer ih štiti od tipova virusa kojima nisu bile izložene. Pokazano je da je vakcina bezbedna, a od neželjenih efekata mogu se javiti očekivane reakcije, kao što su bol, otok i crvenilo na mestu uboda, ređe temperatura i mučnina. Vakcinacija ne isključuje skrining i važno je nastaviti sa redovnim pregledima i posle primljene vakcine, kako bi se eventualne promene blagovremeno otkrile. Trenutno se zna da vakcinacija pruža dobru zaštitu od tipova koje sadrže tokom bar 5 godina, koliko su do sada trajale kliničke studije. U toku su dalja ispitivanja koja će pokazati koliko vremena traje zaštita.

     Prognoza

      Verovatnoće petogodišnjeg preživljavanja su: stadijum 0 (preinvazivni karcinom) – 100%; stadijum 1 – 90%; stadijum 3 – 35% i stadijum 4 – 10%. Hemioterapija može da poveća verovatnoću preživljavanja žena sa uznapredovalom bolešću.

Terapija

 Lečenje zavisi od stadijuma u kome je bolest otkrivena.

Stadijum 0: Promene tipa LSIL (CIN I), koje su HPV negativne, samo se prate. Ako se u njima otkriju onkogeni tipovi virusa, promenu je potrebno ukloniti nekom od tzv. destruktivnih tehnika – laser-vaporizacija, hladna koagulacija, krioterapija i elektrokauterizacija. Ukoliko je promena iz grupe HSIL (CIN II i III), lečenje se sprovodi nekom od tehnika ekscizije – konizacija skalpelom, konizacija laserom, loop-dijatermija, histerektomija.

Stadijum IA1: hirurgija – totalna ili radikalna histerektomija, konizacija (hirurški zahvat kojim se odstranjuje vaginalni deo grlića materice u obliku kupe ili konusa)

Stadijum IA2, IB, IIA: kombinacija radioterapije i radikalne histerektomije

Stadijum IIB, III, IVA: kombinacija radioterapije i hemioterapije cisplatinom

Stadijum IVB i rekurentni karcinom: individualna terapija - palijativne mere, analgetici, opijati, hemioterapija; nedavno je odobren lek bavacizumab, koji u kombinaciji sa hemioterapijom kod upornih, rekurentnih i kasnih stadijuma bolesti dovodi do značajnog produženja preživljavanja

Hemioterapija

Iako se karcinom grlića materice tradicionalno smatrao bolešču otpornom na hemioterapiju, savremena saznanja ukazuju na postojanje hemiosenzitivnosti. Korist od primene hemioterapije u uznapredovalim ili rekurentnim slučajevima karcinoma grlića materice se još uvek ispituje u brojnim kliničkim studijama. U primarnom lečenju ovih slučajeva hemioterapija se može primeniti kao neoadjuvantna terapija (terapija pred hirurško lečenje) i konkomitantna terapija (prateća terapija) uz radioterapiju.

Primena adjuvantne hemioterapije u operisanih bolesnica sa faktorima rizika kao jedinog dodatnog vida lečenja se ne preporučuje jer ne doprinosi boljem ukupnom ishodu. Međutim, postoje ohrabrujući rezultati primene konsolidacione adjuvantne terapije, koja se koristi da umanji rizik od vraćanja bolesti, posle primarne kombinacije hemioterapije i radioterapije.

Neoadjuvantna hemioterapija pre radioterapije se ne preporučuje kao standardni pristup lečenju, jer iako ostvaruje veće stope terapijskog odgovora, nema statistički značajne razlike u preživljavanju između primene neoadjuvantne hemioterapije pre radioterapije i samo radikalne radioterapije. Sa druge strane, primena neoadjuvantne hemioterapije pre hirurgije u lokalno uznapredovaloj bolesti se pokazala efikasnom jer je ovim pristupom ostvarena korist od 14% u 5-godišnjem preživljavanju u odnosu na radioterapiju. Neoadjuvantna hemioterapija se za sada ne preporučuje van konteksta kliničkih studija u kojima se ovaj pristup poredi sa savremenim standardom – kombinovanom hemioterapijom i radioterapijom.

Konkomitantna hemio-radioterapija je istovremena primena hemioterapije i zračne terapije. Na osnovu rezultata pet kliničkih studija, uspostavljena je kao novi standard lečenja karcinoma grlića materice stadijuma Ib2-IVa. Veću efikasnost konkomitantne hemio-radioterapije u odnosu na samo radioterapiju potvrdile su i kasnije meta-analize, statističke analize rezultata dobijene iz više studija. Poslednja je zasnovana na rezultatima individualnih slučajeva iz 18 studija (3452 pacijentkinje) koja je pokazala apsolutni benefit od 6% u pogledu 5-godišnjeg preživljavanja i apsolutnu korist od 8%-16% u pogledu preživljavanja bez bolesti. Veću korist od konkomitantne hemio-radioterapije ostvaruju pacijentkinje stadijuma Ib2-IIa/b nego pacijentkinje stadijuma III i IVa. Međutim, konkomitantna hemioterapija je udružena sa većom akutnom toksičnošću u poređenju sa samo radioterapijom (naročito gastrointestinalna i hematološka tokisočnost). Akutni sporedni efekti su generalno kratkog trajanja i uspešno se rešavaju lekovima.

Osim kao deo primarnog lečenja, hemioterapija se primenjuje u palijativne svrhe u metastatskoj fazi karcinoma grlića materice (stadijum IVb) i u rekurentnoj bolesti. Cisplatin je najčešće evaluiran hemioterapijski agens u lečenju raka grlića materice i s obzirom na najkonzistentnije potvrdjenu aktivnost, danas se smatra lekom izbora za lokalno uznapredovali, metastatski i rekurentni cervikalni kancer. Cisplatin kao monoterapija ostvaruje ukupni terapijski odgovor od 20-30%, pri čemu je pokazan dozno zavistan efekat u pogledu terapijskog odgovora.

U bolesnica za koje se procenjuje da je terapijski odgovor koji ostvaruje mono cisplatin nedovoljan (najčešće u kliničkim situacijama kada je potrebno postići brzu kontrolu bolesti), bolji odgovor može se ostvariti kombinovanjem sa drugim citostatskim agenasima. Medjutim, osim većeg terapijskog odgovora (30-40%), retko doprinose boljem preživljavanjuu pacijentkinje bez progresije bolesti, a osim u jednoj studiji nemaju uticaj na ukupno preživljavanje. Pri tome, svi kombinovani hemioterapijski režimi doprinose značajno većoj toksičnosti u odnosu na mono cisplatin kao standardni hemioterapijski pristup. Uzimajući u obzir ukupnu aktivnost i neželjena dejstva kombinovanih režima, u slučaju da se proceni da je hemioterapijska kombinacija terapija izbora u odnosu na mono cisplatin, preporuka je primeniti kombinaciju cisplatin/paklitaksel.

U dobro odabranih bolesnica sa udaljenom bolešću može se razmotriti primena i druge hemioterapijske linije, koja najčešće podrazumeva primenu nekog od agenasa koji su pokazali aktivnost u karcinomu grlića materice, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa platinom (obično karboplatinom ako je u prvoj liniji primenjen cisplatin). Kombinovani modaliteti onkološkog lečenja često su praćeni većim komplikacijama te iziskuju multidiciplinarni pristup u lečenju, a relativni rizici i korist tretmana za svakog pacijenta moraju se posebno razmatrati