Poredjenje antitela i malih molekula u terapiji kancera (Monoklonska antitela - ciljana terapija)

U terapiji kancera koriste se različite grupe lekova, proteinske i neproteinske strukture. Suštinska razlika između monoklonskih antitela dobijenih raznim biotehnološkim metodama i klasičnih citostatika je njihova mogućnost da deluju specifično na ciljani molekul u osnovi patogeneze kancera. U većoj meri mogu da zaobiđu zdrave ćelije. Zato monoklonska antitela nalikuju„magičnim mecima“ i predstavljaju noviji vid efikasnije terapije u ekspanziji.

Klasični citostatici

Klasični citostatici deluju antiproliferativno na sve ćelije koje se brzo dele, kancerske i zdrave. U ovu grupu lekova spadaju alkilirajući agensi (ciklofosfamid), antimetaboliti (fluorouracil, merkaptopurin), antraciklini (doksorubicin) i biljni derivati (vinka alkaloidi). Na osnovu faze ćelijskog ciklusa na koju deluju mogu se podeliti na fazno-specifične, ciklus-specifične i nespecifične agense.

Monoklonska antitela

Monoklonska antitela (mAt) za humanu upotrebu su preparati imunoglobulina ili njihovih fragmenata, sa tačno određenom specifičnošću, koji su produkti jednog klona B-limfocita. Svako mAt se sastoji iz dva antigen-vezujuća fragmenta (Fab) i jednog konstantnog regiona (Fc). Ono što omogućava njihovo lako prepoznavanje u moru lekova jeste nomenklatura sa karakterističnim sufiksima omab, ximab, zumab i umab.

Glavni mehanizmi dejstva na kojima se zasniva ova terapija se mogu podeliti u dve kategorije: direktnu i indirektnu. Direktni mehanizam može se ostvariti blokadom ciljnih molekula ili receptora, stupanjem u kompeticiju sa ligandima, inhibicijom progresije ćelijskih ciklusa, indukcijom apoptoze ili konjugacijom sa toksinima, radioizotopima ili malim molekulima. Indirektan mehanizam posredovan je imunskim sistemom i nastaje aktivacijom komplementa i komplementom posredovanom citotoksičnošću ili citotoksičnošću zavisnom od antitela.

Sličnosti i razlike

Klasični cisostatici mogu se primenjivati oralno, jer lako prolaze ćelijske membrane, rastvaraju se u citoplazmi i putuju do mesta dejstva. Međutim, mana ovih lekova je smanjena selektivnost koja može dovesti do pojave neželjenih efekata. Najčešće ona potiču od citotoksičnog dejstva i to: oštećenja gastrointestinalnog epitela, poremećaj eritropoeze, smanjena produkcija leukocita dejstvom na koštanu srž i alopecija (neki pacijenti koriste hladne obloge da smanje prokvljenost kože glave i prodor leka u folikul dlake).   

Anitetela su velike molekule koje slabo difunduju kroz ćelijske membrane. Zbog toga put primene je najčešće parenteralni, kojim je izbegnuta varijabilnost koncentracije leka u citoplazmi. Pojedine studije daju prednost antitelima u lečenju metastaza i hematoloških tumora  upravo zbog njihove loše penetracije u ćelije, mada je FDA registrovala ove lekove i za terapiju ostalih tumora. Njihovi neželjeni efekti su posledica imunogenosti, a ne njihovog citotoksičnog efekta, i to alergijske reakcije poput anafilakse i utrikarije. Za razliku od monoklonskih antitela, klasični citostatici ne mogu indukovati imunski odgovor.

Kombinovana terapija

U cilju prevazilaženja svih nedostaka i optimizacije terapije kancera sprovedena je studija, Huang et al., u kojoj je pokazana manja efikasnost monoterapije u odnosu na kombinovanu terapiju koja se zasniva a sinergizmu ovih lekova.  Dokazano je da antitela mogu smanjiti efektivne doze malih molekula što dovodi do smanjena njihovih toksičnih efekata. Pored toga ovi lekovi pokazali su se kao vrlo efikasni i u primeni  sa hemoterapijom i radioterapijom.

Svetsko i naše tržište

Cilj je što lakše dobijanje ovih lekova, veća stabilnost, manja cena i manja upotreba eksperimentalnih životinja. Istorijski gledano, najviše antitela upravo je upotrebljeno u terapiji kancera. Na našem tržištu je nažalost registrovan mali broj ovih lekova, a najviše su zastupljena antitela za primenu u terapiji inflamantornih i autoimunskih bolesti.

Literatura

Kohzoh Imai and Akinori Takaoka. Comparing antibody and small-molecul therapies for cancer. Nat Rev Cancer. 2006 Sep;6(9):714-27

Huang, S., Armstrong, E. A., Benavente, S., Chinnaiyan, P. & Harari, P. M. Dual-agent molecular targeting of the epidermal growth factor receptor (EGFR): combining anti-EGFR antibody with tyrosine kinase inhibitor. Cancer Res. 64, 5355–5362 (2004).