Tipovi monoklonskih antitela i nomenklatura (Monoklonska antitela - ciljana terapija)

Monoklonska antitela (mAt) su najveća grupa proteinskih lekova koja se uobičajno koristi u terapiji kancera i autoimunskih bolesti. Iako je prvo mAt bilo mišije, razvoj ovih bioloških lekova je toliko napredovao da ih danas na osnovu strukture i porekla možemo klasifikovati na himerna, humanizovana, humana i bispecifična.

Himerna antitela (-ximab)

Sastavljena su od proteina poreklom od dve vrste: mišijih i humanih. Tipično je trećina antitela sačinjena od mišijih proteina, dok ostatak čine humani. Zamenom humanih gena koji kodiraju varijabilne lance mišijim genima nastaju himerni geni. Himerni geni se inkorporiraju u ekspresioni sistem (kultura ćelija jajnika kineskog hrčka) koji stvara himerno mAt. Varijabilni region koji se vezuje za ciljno mesto delovanja leka ostaje mišiji, a konstantni region koji diktira poluživot i efektorske funkcije  antitela je zamenjen humanim kako bi se smanjio imunski odgovor koji bi izazivala mišija antitela. Najčesće korišćena himerna antitela su: abciximab, infliximab, cetuximab i rituximab.

Humanizovana antitela (-zumab)

Kod humanizovanih antitela dolazi do zamene samo delova varijabilnog regiona mišijim, koji se označavaju kao CDR (regioni koji determinišu komplementarnost). Ovi regioni predstavljaju rezidue amino-kiselina koje ostvaruju kontakt sa antigenom. Ovim je postignut manji udeo mišijih proteina u antitelu u odnosu na himerna. Razlika u odnosu na mišija i himerna antitela je primetna, ali se ne smatra dovoljnom i zato se težilo sintezi humanih antitela. Najčešće korišćena humanizovana antitela su: palivizumab, trastuzumab, alemtuzumab.

Humana antitela (-umab)

Krajnji cilj sinteze mAt je bilo antitelo potpuno sastavljeno od humanih proteina. Postoje dva načina za dobijanje kompletno humanih antitela: korišćenjem miša dobijenog genetičkim inžinjeringom i ekspresijom na fagima (fag je specifičan bakterijski virus koji se umnožava koristeći bakterije). Prva tehnika se zasniva na ukljanjaju gena koji kodiraju lake i teške lance antitela, tako da miševi ne mogu da proizvedu antitela. Zatim se u te miševe ubace segmenti DNK koji sadrže gene za humane lake i teške lance i tako miševi stvaraju humana antitela koja se iz njih izoluju. Druga tehnika se zasniva na inkorporiranju gena koji kodiraju protein od interesa u gene fage koji kodiraju proteine omotača. To dovodi do toga da fag eksponira protein na njenoj površini i produkcijom antitela. Najčešće korišćena humana antitela su: panitumumab, golimumab, ustekinumab.

Bispecifična antitela

Istraživanja su pokazala da tumorske ćelije mogu zaobići ćelije imunskog sitema, te je bas zbog toga odlučeno da se sisntetišu antitela koja će imunske ćelije usmeravati na ćelije tumora – bispecifična antitela. Ona se sastoje od dva hipervarijabilna fragmenta od roditeljskih antitela koja se vezuju za različite antigene. Ideja je da jedan fragment ostvaruje svoj efekat na tumorsku, a drugi na ćeliju imunskog sistema. Smatra se da je na taj način smanjena mogućnost pojave rezistencije tumora na terapiju mAt. Cetumaxomab je primer ovakvog antitela koji je registrovan u Evropi za terapiju malignog ascitesa.

 

NOMENKLATURA

Zbog velikog značaja monoklonskih antitela u medicini date su smernice za njihovu nomenklaturu. Ime monoklonskog antitela je sastavljeno od :

PREFIKSA – jedinstveni prefiks korišćen za identifikaciju antitela

TARGETA ( METE ) –  dva ili tri slova koja se odnose na ciljno mesto dejstva ili ciljnu bolest

IZVORNE VRSTE – jedno ili dva slova koja se odnose na poreklo antitela

SUFIKSA – za monoklonska antitela je mab

Himerno monoklonsko antitelo Cetuximab se tumači: ce – jedinstveni prefix; tu – tumor; xi – himerno; mab  - monoklonsko antitelo

Humanizovano monoklonsko antitelo Palivizumab se tumači: pali – jedinstveni prefix; vi – virus; zu – humanizovano; mab – monoklonsko antitelo

Humano monoklonsko antitelo Ustekinumab se tumači: uste – jedinstveni prefix; ki(n) – interleukin; u – humano; mab – monoklonsko antitelo

Postoje i monoklonska antitela konjugovana sa radioaktivnim obeleživačima i tada se pre imena antitela stavlja simbol korišćenog izotipa i njegov maseni broj, a posle imena reč koja služi za razlikovanje obeleženog od običnog antitela. Na primer, 90Y-ibritumomab tiuxetan se tumači: 90Y – symbol izotipa i maseni broj; ibri – jedinstveni prefix; tum – tumor; o – mišije; mab – monoklonsko antitelo; tiuxetan – konjugat

LITERATURA

Blaine Templar Smith. Introduction to Diagnostic and Therapeutic Monoclonal Antibodies. UNM College of Pharmacy. Volume 17 Lesson 1

Thakur A. Huan M. Lum LG. (2018) BloodRev., Bispecific antibody based therapeutics: Strengths and challenges doi: 10.1016/j.blre.2018.02.004

https://www.ama-assn.org/about/monoclonal-antibodies