Tumor jajnika (Reproduktivni sistem)

Jajnik je paran organ, ovalnog oblika smešten bočno od materice u karličnoj duplji. Jajnik je vezan za bočni zid karlice i za susedne organe vezama koji mu dozvoljavaju određenu pokretljivost. Jajnik se sastoji iz tri dela:

1. Kore u kojoj se nalaze folikuli u kojima nastaju jajne ćelije,

2. Središnjeg dela koji sadrži vezivno tkivo,

3. Krvnih sudova, nerava i limfatika.

Dve osnovne funkcije jajovoda su reproduktivna i endokrina. Za onkologiju je posebno važna vaskularizacija jajnika. Ima dvostruku prokrvljenost, iz materične arterije i jajničke arterije, što u operativnom lečenju ima veliki značaj, jer odstranjivanjem materice moguće je ostaviti jajnike čija funkcija ostaje zadovoljavajuća.

 

Epidemiologija

Kancer jajnika je peti vodeći uzrok smrti među ženama. Osmi je po učestalosti maligni tumor u svetu, sa oko 220 000 novoobolelih svake godine. Učestalost se kreće od 2 do 13 na 100 000 žena. Evidentan je porast obolelih na uzorku sa godinama starosti, od 2 na 100 000 kod starosne dobi do 30 godina, 33 na 100 000 obolelih do 55 godina starosti i 55 na 100 000 kod starih preko 70 godina. Zapaženo je da češće obolevaju žene bele rase naspram žena crne rase, dok žene hispano, kineskog i japanskog porekla do 40% ređe oboljevaju u odnosu na žene bele rase.

 

Etiologija

      Različiti faktori u različitim uslovima i populacijama mogu uzrokovati nastanak tumora jajnika. Faktori rizika su:

·         Godine – rizik se povećava sa godinama, najveći preko 50 godina

·         Nasleđe - BRCA 1 i BRCA 2 geni – 10-15% karcinoma

·         Faktori sredine – hemikalije (talk)

·         Ishrana – gojazne žene imaju povećan rizik

·         Uticaj hormona - oralna kontracepcija smanjuje rizik

·         Broj trudnoća, porođaja i pobačaja - osobe koje su više puta rađale definitivno ređe oboljevaju

Sa druge strane, protektivni faktori bi mogli biti kasna prva menstruacija, rana menopauza, dojenje, upotreba oralne kontracepcije (pet godina i duže), histerektomija (hirurško uklanjanje materice i oba jajnika).

 

Klasifikacija malignih tumora jajnika (podela prema histogenezi)

1.      Tumori epitelijalnog porekla

2.      Tumori germinativnih ćelija

3.      Tumori gonadalne strome (potiču od elemenata polne vrpce)

Približno 90% malignih tumora jajnika je epitelijalnog porekla, koji su veoma invazivni, I retko se sreću u žena mlađih od 35 godina. Sa druge strane, svega 3% ovarijalnih tumora jajnika se dijagnostikuje kod žena mladjih od 35 godina, i to najčešće budu tumori germinativnih ćelija, koji se mogu veoma uspešno lečiti hirurškim postupcima i hemioterapijom, za razliku od kancera epitelnog porekla.

 Klasifikacija (podela prema stadijumu bolesti)

Odluka o stadijumu bolesti najčešće se donosi tokom operacije, gde onkolog hirurg uzima uzorke tkiva iz ciljnih regiona, kao što su abdomen i karlica, za patohistološku analizu. Postoje dva sistema klasifikacije raka jajnika, i oba se zasnivaju na stepenu raširenosti tumora. To su TNM sistem klasifikacije I FIGO sistem klasifikacije.

Podela koja sledi je generalni prikaz nivoa kancera jajnika:

- I stadijum: ćelije kancera su pronađene na površini jednog ili oba jajnika;

- II stadijum: ćelije kancera su pronađene u jednom ili oba jajnika i metastazirale su na bešiku, debelo crevo, rectum ili matericu;

- III stadijum: ćelije kancera su pronađene u jednom ili oba jajnika i metastazirale su na  peritoneum (abdominalna membrana) ili limfne čvorove;

- IV stadijum: ćelije kancera su pronađene u jednom ili oba jajnika i metastazirale sun a pluća, jetru, ili druge udaljene organe. Ovo je poslednji, najnapredniji stadijum raka jajnika.

 

Klinička slika

     Simptomatologija maligniteta jajnika zavisi od vrste tumora i njegove proširenosti, odnosno stadijuma u kom je dijagnostikovan. Kada dođe do razvijene simptomatologije, obično je bolest u uznapredovalom stadijumu koji je teži za lečenje i sa lošijom prognozom.

1)    Simptomi perioda A su simptomi postojanja tumorske mase u maloj karlici koji mogu i ne moraju biti primetni, najčešće nespecifični; osećaj punoće, češće mokrenje ili otežana stolica praćeni bolovima u krstima. Ovakvi tumori otkriju kao sporedan nalaz.

 

2)    Za period B je karakteristično da tumori napuštaju malu karlicu i zahvataju organe abdomena, te su simptomi praćeni nadimanjem, gorušicom, lošim snom, krvarenjem iz materice, pojavom tečnosti u trbuhu koja je praćena osećajem nadutosti, bolovi, osećaj pritiska na dnu karlice.

 

3)    Period C označava uznapredovalu bolest, gubitak apetita, slabljenje, povećanje obima, izmena izgleda lica, otežano funkscionisanje, kašalj, teško disanje, otežan rad srca, pojava šara na stomaku.

 

v  Sy Meigs je sindrom koji pored tumora jajnika i izliva u abdomenu (ascites) podrazumeva i pojavu izliva u pleuralnoj šupljini, što može biti praćen pojavom bola, kašlja i otežanim disanjem usled širenja tumora u pleuru, što je česta pojava.

 

Načini diseminacije malignog procesa mogu biti redom, prema učestalosti:

-          Direktna invazija na okolne organe,

-          Trans-abdominalna diseminacija,

-          Limfogeno širenje u pelvične i para-aortalne limfne žlezde,

-          Rasejavanje putem krvi.

Dijagnoza

U dijagnostici se izdvajaju dve faze:

1.    Preoperativna sa pretpostavkom

2.    Operativna sa histološkom potvrdom i određivanjem stadijuma bolesti

 

Početak dijagnostike predstavlja ginekološki pregled, koji može biti udružen sa kombinovanim pregledom male karlice kroz vaginu i anus. Dalja dijagnostika u okviru rutinskog pregleda bi bila transvaginalni i transabdominalni ultrazvuk, koji po nekima treba kombinovati sa rektalnim ultrazvukom. Na ovaj način se dobija dovoljno informacija o postojanju oboljenja. Za detaljnije informacije o stepenu proširenosti oboljenja, pregled dopuniti kompjuterizovanom tomografijom (CT) i magnetnom rezonancom (MR), i eventualno PET CT pregledom.

Zbog mogućnosti širenja tumora jajnika na telo materice i obratno, kod pacijentkinja obolelih od karcinoma jajnika koje krvare, preporuka je uraditi i dijagnostičku kiretažu tela materice, kolposkopski pregled grlića i PA razmaz, a zatim histološki pregledan materijal uvrstiti u cilju dobijanja definitivne dijagnoze.

Neretko se radi imunohistohemijsko ispitivanje materijala kada je reč o retkim, mešovitim i metastatskim formama oboljenja. Radi procene proširenosti tumora, obavezan je rendgen snimak pluća koji se može dopuniti ciljanim CT pregledom grudnog koša. Ukoliko na prethodno urađenim pregledima postoji sumnja na širenje procesa na okolne strukture, dodatno uraditi pregled bešike (cistoskopija), debelog (rektoskopija) i želuca (gastroskopija).

 

            U novije vreme se sve više razvija biohemijsko ispitivanje u cilju procene vrste promene. Prisutna je težnja da se razviju tumorski markeri koji bi eventualno doveli do tačne procene porekla promene na jajniku. Koriste se Ca 125, Alfa Feto Pr, CEA, Ca 19-9, Ca 72-4, LDH,Inhibin, HCG, HE 4, Roma index i drugi koji su u eksperimentalnoj fazi- kalikrein, OVX1....

            Savremena dijagnostika se bazira na korišćenju video opreme i fleksibilnih endoskopa sa transvaginalnim- kroz vaginu i transtubarnim- kroz jajovod pristupom u cilju histološke potvrde nakon biopsije, a nakon optičke vizualizacije promena, što spada u domen minimalne invazivne hirurgije.

 

* Na uput lekara, može se izvesti biopsija limfnih čvorova karlice ili abdomena na kojima je uočena sumnjiva promena, ili oblik i veličina. Postoje dva načina izvođenja biopsije:

1. Laparotomija – hirurg pravi rez na abdomen I pregleda abdominalne organe, a pacijentu je najčešće data totalna anestezija.

2. Laparoskopija – hirurg ubacuje tanku tubu kroz mali otvor u abdomen pacijentkinje. Ova procedura se može koristiti I za uklanjanje benignih cisti sa jajnika, ili kancera jajnika u početnom stadijumu.

Metode skrininga poput ginekološkog pregleda, transvaginalnog ultrazvuka ili merenja nivoa karcinoembrionalnog antigena 125 (CA-125) u krvi, nisu dali očekivane rezultate u predviđanju i detekciji raka jajnika. Kao rezultat ovoga, godišnja smrtnost je približno 65% od broja dijagnostikovanih slučajeva.

Prognoza

Prognoza bolesti ovih pacijenata je pod uticajem mnogo faktora. Najvažniji pozitivni prognostički faktori su sledeći:

- mlađi pacijenti;

- dobro zdravstveno stanje;

- dobro difetencirani tumor;

- bolest u ranijem stadijumu;

- odsutnost apscesa;

- manji rezidualni tumor nakon primarne operacije uklanjanja;

- BRCA1 ili BRCA2 nosilac – Studije upućuju na to da pacijentkinje koje su nosioci BRCA1 i BRCA2 gena imaju bolji odgovor na hemoterapiju u poređenju sa pacijentkinjama koje imaju sporadičan epitelni kancer jajnika. Ovo bi moglo biti uzrokovano deficitom mehanizama reparacije DNK u ćelijama ovih tumora, što uzrokuje povećanu osetljivost tumora na hemoterapijske agense. BRCA1 i BRCA2 geni su važni tumor supresorni geni uključeni u regulaciju reparacije DNK, i povezani su sa povećanim rizikom od pojave raka jajnika, dojke, prostate i pankreasa.

Relativno petogodišnje preživljavanje nakon postavljanje dijagnoze je:

1. ukoliko se radi o I stadijumu invazivnog epitelnog tipa kancera – 89%

2. II stadijum invazivnog epitelnog tipa kancera – 66%

3. III stadijum – 34%

4. IV stadijum – 18%

Terapija

Terapijske opcije za pacijente svih stadijuma epitelnog kancera, kancera poreklom iz jajovoda i primarnog peritonealnog kancera sačinjene su od operacije praćene hemoterapijom sa derivatima platine.  

Stadijum

Terapijske opcije

OS = overall survival, ukupno preživljavanje; PARP = poly (ADP) ribose-polymerase.

Rani stadijum (stadijum I i II)

Operacija sa ili bez hemoterapije

Uznapredovala bolest (stadijumi bolesti II i IV ali i stadijum II visokog gradusa se leči na ovaj način)

Operacija praćena sistemskom hemoterapijom

Operacija praćena intraperitonealnom hemoterapijom

Operacija praćena hemoterapijom I bevacizumabom

Operacija praćena hemoterapijom I PARP inhibitorima

Hemoterapija praćena operacijom

Hemoterapija za pacijente koji ne mogu imati operaciju (iako uticaj na ukupno preživljavanje nije dokazano)

Rekurentni stadijum

Terapija za relaps senzitivan na platinu

Terapija za relaps neosetljiv na platinu I relaps rezistentan na platinu

 

 

 1.      Rani stadijum (stadijum I i II)

Operacija sa ili bez sledstvene hemoterapije

Ako je tumor dobro diferenciran ili približno dobro diferenciran, samo operacija bi bila dovoljna terapija za pacijente sa stadijumom IA ili IB. Operacija uključuje histrektomiju, obostrano uklanjanje jajnika i jajovoda i omentektomiju (uklanjanje abdominalnog masnog tkiva) i pored toga što predstavlja vid lečenja, ona pruža finalni i najjasniji uvid u stepen raspirenosti bolesti i omogućava konačno određivanje stadijuma bolesti. Zatim se radi vizualizacija i biopsija podijafragmične regije. Sprovodi se biopsija karličnih, abdominalnih  i  para-aortnih limfnih čvorova. Kod pacijentkinja koje i dalje žele da rađaju, i pod uslovom da imaju tumor gradusa I, može se izvršiti unilateralna ovariektomija. Kod ostalih pacijentkinja, kojima je indikovana i primena citostatika nakon operacije, studije ukazuju da se najefikasnijim pokazala primena cisplatina, karboplatina i paklitaksela.

 2.      Terapija uznapredovale bolesti

Prva linija terapije za pacijente sa uznapredovalom bolesću je hemoterapija i hirurška operacija. Iako je terapijski protokol isti, prognoze su svakako lošije za pacijentkinje koje imaju IV stadijum bolesti. Sama operacija ne može menjati biologiju kancerske ćelije i njeno ponašanje, ali ustanovljeno je da volumen tumorske mase koja zaostane nakon inicijalne terapije znatno utiče na stopu preživljavanja pacijenata. Izvodi iz literature pokazuju da pacijentkinje sa volumenom rezidualne tumorske mase oko prosečne vrednosti (do 1 cm radijusa), pokazuju preživljavanje 39 meseci nakon inicijalnog lečenja, dok su one sa rezidualnom bolešću većom od prosečne vrednosti (>1cm) imale samo 17 meseci preživljavanja, u proseku.

Operacija praćena sistemskom hemoterapijom

Primenjuju se derivati platine, cisplatin ili karboplatin, sami, ili u kombinaciji sa drugim citostaticima. Drugi lek je isprva bio ciklofosfamid, a u naknadnim studijama se kombinovanje derivata platine sa paklitakselom (citostatik iz grupe taksana) pokazalo uspešnijim.

Operacija praćena intraperitonealnom hemoterapijom (IP)

Ovaj vid isporuke farmakoloških agenasa direktno u peritoneum uspostavljen je jos kasnih 1970ih godina. Danas se on najčešće koristi kod pacijenata koji imaju minimalnu rezidualnu bolest (recidiv <1 cm) i čija bolest dobro reaguje na derivate platine. 

Operacija praćena hemoterapijom I bevacizumabom 

Bevacizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo koje se direktno vezuje za vaskularni endotelni factor rasta (VEGF) i time blokira angiogenezu. Isprva je postojala tendencija da bevacizumab postane prva linija terapije epitelnog kancera jajnika, ali su naknadne studije pokazale da je PFS (progression-free survival, preživljavanje bez progresije bolesti) veoma blago poboljšano, a da je povećana toksičnost terapije. Parametar OS (overall survival, ukupno preživljavanje) i kvalitet života nisu poboljšani.

Operacija praćena hemoterapijom I PARP inhibitorima

PARP (poli ADP riboza polimeraza) je familija enzima koji sudeluju u mehanizmima reparacije DNK molekula isecanjem grešaka na jednom lancu. Inhibicijom ovih enzima, kancersku ćeliju činimo  vulnerabilnijom na delovanje citostatika jer se smanjuje mogućnost reparacije DNK usled oštećenja. Glavni predstavnik lekova inhibitora PARP enzima je Olaparib, I u praksi oni se primenjuju samo za BRCA zavisne tipove kancera jajnika.

 3.     Rekuretni stadijum bolesti (relaps)

Generalno, oko 80% pacijenata kojima je dijagnostikovan kancer jajnika poreklom iz epitela, jajovoda ili primarno iz peritomeuma, će doživeti relaps nakon prvobitne terapije derivatima platine ili paklitakselom. Više se ne praktikuje metoda praćenja i otkrivanja relapsa pomoću izvođenja laparoskopije. Sa druge strane, praćenje nivoa CA-125 u krvi na svakih 1-3 meseca je široko prihvaćeno. Kod pacijentkinja koje su klinički u potpunoj remisiji, povećanje nivoa biomarkera CA-125 nakon inicijalnog lečenja predstavlja najviše korišten metod detektovanja relapsa bolesti koji će se u jednom trenutku ukazati i klinički.

* Terapijske opcije za pacijente sa rekurentnom bolešću:

1. relaps osetljiv na platinu: za pacijente kojima se bolest ponovo javila posle više od 6 meseci od inicijalnog lečenja, može se razmatrati ponovni tretman derivatima platine (karboplatin) ili kombinacijom citostatika koja sadrži i derivat platine (karboplatin + paklitaksel ili karboplatin + pegilovani liposomi doksorubicina).

2. relaps rezistentan na platinu: za pacijente čija bolest napreduje i pre završetka terapije derivatima platine (slaba osetljivost na platinu), ili se registruje progresija bolesti manje od 6 meseci nakon završetka inicijalne terapije derivatima platine (rezistencija na platinu), i u ovom slučaju se pokušava sa drugim tipovima citostatika. Najčešće korišćeni citostatici u ovim slučajevima su taksani (paklitaksel kao prvi izbor), topotecan, antraciklini (naročito u obliku pegilovanih liposomalnih čestica - doksorubicin), docetaksel, gemcitabin. Svi nabrojani se mogu primenjivati sami, ili u kombinaciji sa bevacizumabom.

Uloga radijacione terapije u terapiji kancera jajnika nije dovoljno definisana, i retko se koristi za inicijalno lečenje. Zračenje je više indikovano za olakšavanje bola usled koštanih metastaza ilI drugih simptoma koje tumor izaziva.