Peroralni oblici lekova u onkologiji – izazovi i mogućnosti (Lekovi u onkologiji)

Potreba za peroralnim oblicima lekova

Pored hirurškog tretmana i terapije zračenjem, terapija lekovima (citostatici, hormonska terapija i monoklonska antitela) predstavlja jednu od metoda lečenja karcinoma. Trenutno se većina lekova u onkologiji primenjuje parenteralnim putem, najčešće intravenski. Intravenski put primene obezbeđuje trenutnu i potpunu bioraspoloživost lekova. Međutim, ovaj put primene lekova može rezultovati pojavom nekih neželjenih događaja (krvarenje, preosetljivost, infekcije, venska tromboza i dr.) i zahteva odlazak u bolnicu i stručnu negu. Peroralni put primene lekova u onkologiji  u poslednje vreme je u centru pažnje jer je komforniji, poboljšao bi kvalitet života pacijenata, bezbednost, a ujedno smanjio troškove lečenje.

Izazovi u peroralnoj primeni lekova

Procenjuje se da peroralni hemioterapeutici čine jednu četvrtinu ukupnog broja citostatika Međutim, različite osobine lekovitih supstanci, ograničenja u izboru pomoćnih supstanci i fiziološke barijere organizma predstavljaju značajne izazove prilikom razvoja peroralnih oblika lekova. Pored toga, potrebno je uzeti u obzir usku terapijsku širinu citostatika i ispoljavanja toksičnosti na nivou gastrointestinalnog trakta i potencijalni stepen pridržavanja pacijenata uputstvima lekara (adherencu).

Načini zaobilaženja barijera peroralne apsorpcije

Prepreke apsorpciji peroralno primenjenih citostatika u organizmu čine: vreme zadržavanja u gastrointestinalnom traktu, biološke barijere, mehanizam apsorpcije i apsorpciona površina, efluks i presistemski metabolizam lekovite supstance. Primenom različitih strategija pri formulaciji peroralnih doziranih oblika postiže se zadovoljavajući stepen apsorpcije.  

Produženje vremena zadržavanja citostatika u gastrointestinalnom traktu postiže se primenom mukoadhezivnih polimera u izradi polimernih nanočestica kao nosača aktivne supstance. Modifikovanjem strukture polimera uvođenjem tiolnih grupa poboljšavaju se mukoadhezivna svojstva polimera. Formulacije sa ciklodekstrinima i sa poliakrilnom kiselinom konjugovanom sa cisteinom su dokazano efikasne.

Primenom dendrimera (dendritičnih polimera, odnosno makromolekula sa karakterističnom radijalno razgranatom strukturom) obezbeđuje se transcelularni i paracelularni transport lekovite supstance kroz intestinalni epitel. Osim toga, dendrimeri se mogu koristiti i za povećanje rastvorljivosti slabo rastvornih citostatika. U tom smislu, paklitaksel i doksorubicin su na ovaj način uspešno formulisani. Dendrimeri sa doksorubicinom pokazali su 200 puta veću biološku raspoloživost od slobodne lekovite supstance nakon peroralne primene.

Konvencionalne strategije za postizanje efikasne isporuke lekova nakon peroralne primene sastoje se u istovremenoj primeni terapijskih agenasa ili pomoćnih supstanci koje inhibiraju P-gp ili CYP enzime. Primenom terapijskih agenasa kao inhibitora efluksnih proteina i enzima mogu se izazvati klinički značajne komplikacije (npr. ciklosporina), te se češće primenjuju pomoćne supstance sa sličnom aktivnošću (npr. pojedini surfaktanti mogu delovati na efluksne proteine i enzime). Derivati polietilenglikola i veliki broj surfaktanata pokazali su se kao efikasni inhibitori.

Nanočestice – nove mogućnosti

U poslednje vreme se u velikoj meri istražuju nanoterapeutici koji mogu da zaštite lek od degradacije u gastrointestinalnom traktu, poboljšaju apsorpciju i modifikuju farmakokinetiku. Primena novih tehnologija dovela je do razvoja:

1) nanokristala lekovitih supstanci,

2) polimernih nanonosača (polimerne nanočestice, polimerne micele, konjugati polimera i lekovitih supstanci),

3) nanonosača na bazi lipida (nano- i mikroemulzije, samoemulgujući sistemi isporuke, čvrste lipidne nanočestice, nanostrukturni lipidni nosači, lipidne nanokapsule, lipozomi, lejerzomi, konjugati lipida i lekovitih supstanci),

4) dendrimera,

5) gastro-retentnih sistema,

6) kompleksa i

7) čvrstih disperzija.

Literatura

Tariq M, Singh AT, Iqbal Z, Ahmad FJ, Talegaonkar S. Investigative Approaches for Oral Delivery of Anticancer Drugs: A Patent Review. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2016;10(1):24-43.

Mazzaferro S, Bouchemal K, Ponchel G. Oraldelivery of anticancer drugsIII: formulation using drug delivery systems.Drug Discov Today. 2013;18(1-2):99-104.

Thanki K, Gangwal RP, Sangamwar AT, Jain S.Oraldelivery of anticancer drugs: challenges and opportunities.J Control Release. 2013;170(1):15-40.

Mazzaferro S, Bouchemal K, Ponchel G.Oraldelivery of anticancerdrugs I: generalconsiderations.Drug Discov Today. 2013;18(1-2):25-34.