Maligni mezoteliom pleure (Respiratorni sistem)

Uvod I definicija

Mezoteliom je redak I agresivan tumor povezan sa izlaganjem azbestu inhalacijom ili oralnim unosom tokom života. Nastaje od mezotelnih ćelija prostog ljuspastog epitela koji oblaže opne oko pojedinih telesnih duplji ili organa, pluća (plućna maramica-pleura), trbušne duplje (trbušna maramica-peritoneum), srca (srčana maramica- perikard) I tunike vaginalis opne oko testis. Postoje 4 tipa mezotelioma: pleuralni, peritonealni, perikardni I testikularni. Fokus ovog teksta biće na mezoteliom pleure koji je I najdominantnije učestalosti sa više od ¾  svih mezotelioma. Tumor ima jako sumornu prognozu fatalnog ishoda, neizlečiv je još uvek, ali nadu daje činjenica da su u fazi eksperimentalnog istraživanja I kliničkih studija razne nove metode koje mogu popraviti trenutne prognoze lečenja. Trenutni terapijski modaliteti produžavaju preživljavanje ali najčešće ne daju kompletno izlečenje. Postoji I benigni mezoteliom koji je lokalizovan I ne širi se difuzno kao maligni mezoteliom.

 

Epidemiologija

 

Bolest pogađa stariju populaciju sa više od 45 god, jer se oboljenje javlja posle dugog latentnog perioda od 20 do 50 god od momenta ekspozicije azbestu. Čini oko o,2% svih maligniteta, oboleva 1 od 250000 ljudi u opštoj populaciji. Najveća incidenca javlja se kod osoba profesionalno izloženih azbestu. Češće zahvata mušku populaciju nego žensku što se objašnjava time što se muškarci češće bave ovim zanimanjima koja su rizična.

Azbest je materijal koji je je nekad davno često korišćen u izradi građevinskog izolacionog materijala, izgradnji brodova, teškoj industriji, u eksploatisanju ruda. Upravo radnici ovih delatnosti su najveći deo obolelih od mezotelioma: građevinci, rudari, industrijski radnici, zanatlije, vatrogasci takođe. Interesantna je pojava mezotelioma kod članova porodica  rženi azbestuadnika ovih delatnosti koji nisu imali direktnog kontakta sa azbestom. Naime azbestna prašina se nakuplja na koži, kosi I odeći ovih ljudi koji kasnije na takav posredan način izlažu I ljude iz svoje okoline azbestnim vlaknima. Mezoteliom se pojačano javlja I u mestima gde se nalaze rudnici ove materije jer usled eksploatacije dolazi do kontaminacije vazduha I izlaganju I stanovnika koji nisu zaposleni na tim postrojenjima.  

 

Patogeneza I faktori rizika

Azbest je ubedljivo najbitniji faktor koji utiče na razvoj mezotelioma! Za njegov razvoj potrebno je jako dugo vremena, period latence od izlaganja azbestu do razvoja tumora je od 20 do 50 god čak, međutim kad se razvije njegov rast je izuzetno brz I agresivan. U korelaciji je sa dozom I dužinom ekspozicije pa veća I duža izlaganja donose I veći rizik. Neke forme azbestnih vlakana su patogenije od drugih. Smatra se da su u posebno visokom riziku osobe koje se izlažu azbestu više od 20god. Naime radnici udišu vlakna azbesta koja su vrlo otporna na dejstva spoljne sredine. Intaktan materijal koji sadrži azbest nije opasan, međutim obradom I njegovim oštećenjem stvara se azbestna prašina od njegovih vlakana koju ljudi inhaliraju I time se nakuplja u plućima. Limfnim putem azbest dospeva u pleuru I mezotelne ćelije koje sačinjavaju ovaj omotač oko pluća I to u oba lista pleure I viscelarni I parijetalni. Ova vlakna izazivaju inflamaciju I iritaciju mezotela I posledično oštećenje I mutaciju DNK mezotelnog epitela na mestu iritacije. Remeti se I ćelijski ciklus ovih ćelija, prekidaju se I javljaju se nekontrolisane deobe, povećava se produkcija slobodnih radikala na terenu hroničnog zapaljenja koji dalje oštećuju ćelije. Svi ovi efekti zajedno utiču na malignu alteraciju I nastanak mezotelioma.

 

Pušenje je takođe važan faktor u razvoju mezotelioma. Samo po sebi ne izaziva njegov nastanak ali osobe koje su istovremeno izlagane azbestu imaju daleko veće šanse za razvoj ovog maligniteta nego nepušači. Uočena je sinergija između ova dva faktora rizika I jako je važno prevenirati ih I sprečiti oboljenje.

 

Mutacija BAP-1 tumor supresorskog gena je prediktivan faktor koje osobe mogu biti u riziku za oboljevanje. Mutacije mogu biti urođene ili stečene, uočavaju se kod čak oko 70% pacijenata sa mezoteliomom. Produkti ovog gena regulišu membranski proteinski kanal zadužen za ulazak kalcijuma u ćeliju. Osobe sa pozitivnom BAP-1 mutacijom su rezistenstnije na terapiju I agresivnije se leče. Ostaje nada da će se razviti način za stabilizaciju I fiksaciju  ovog kalcijumskog kanala I na taj način nadomestiti gubitak regulacije produktom BAP-1 gena. Mutacija BAP-1 gena se može pronaći kod zdravih osoba I od izuzetnog je značaja jer takve osobe se moraju intezivno pratiti jer su velike šanse da će razviti mezoteliom. Skriningom populacije izlagane azbestoj prašini na mutaciju BAP-1 gena dobija se dragocen uvid u to ko ima potencijalnu veću šansu da dobije ovaj malignitet unutar ove rizične populacije. Nekada zdrave osobe sa BAP-1 defektom razviju benigni melanocitni intradermalni tumor koji može da liči na mladež I tako vizuelno ukažu na prisutnu mutaciju.

 

Porodična istorija mezotelioma I radioterapija grudnog koša su takodje faktori rizika. Članovi porodica azbestu izloženih osoba I stanovnici u blizinu rudnika su takodje u riziku. 

 

Klinička prezentacija I manifestacija

 

Simptomatologija mezotelioma je vrlo nespecifična. Rani stadijumi ne daju simptome I retko se otkrivaju, uglavnom slučajno. Kasni stadijumi daju nespecifičnu simptomatologiju I uglavnom su posledica pritiskanja okolnih organa I zdravih tkiva rastom I širenjem tumorske mase. Vrlo lako manifestacije zavaraju lekare dajući sliku daleko čestih I bezazlenih oboljenja kao npr prehlade ili gripa. Razvojem bolesti simptomi se pogoršavaju I otežavaju kvalitet života. Prvi simptomi budu pleuralni izliv, bol u grudima I dyspnea gde je izliv nekad jedina manifestacija I od visokog značaja je evaluacija pacijenata sa ponavljanim izlivima. Najčešće manifestacije mezotelioma su:

 

·         Pleuralni izlivi (rekurentni su I narušavaju kvalitet života I mogu dovesti do slabljenja plućne funkcije čak I kolaps pluća)

·         Otežano disanje (početno pri naporu kasnije kako tumor napreduje sa rastom I tokom mirovanja)

·         Bol u grudima (pojačava se pri udisaju)

·         Suv I perzistentan kašalj, nekad iskašljavanje krvi

·         Grumen ispod kože na grudima

·         Bol u leđima I rebrima

·         Opšti simptomi: slabost, malaksalost, povišena temperature, noćno znojenje

 

U diferencijalnoj dijagnozi mogu se razmatrati:

·         Azbestozabilateralno se javlja dok se mezoteliom javlja unilateralno

·         Pneumoniapočetak ispoljavanja simptoma mezotelioma

·         Karcinom pluća

·         Kongestivna srčana insuficijencija – ponavlljani pleuralni izlivi

·         Embolija pluća

·         Fibrozni plakovi i ploče u plućima

·         Fibrosarkom i fibrohistioicitom

  

Klasifikacija I Histologija

Mezoteliomi su podeljeni prema tipovima ćelija od kojih su sačinjeni na tri velika tipa: epitelni, sarkomatoidni i bifazični koji je sastavljen od mešavine prva dva tipa. Pri dijagnostikovanju i planiranju terapije obavezno je određivanje od kog histološkog tipa je sačinjen pacijentov tumor. Svaki tip ima različitu prognozu i terapijski plan. Najčešći i sa najboljom prognozom i terapijskim odgovorom je epitelodni mezoteliom, dok je najagresivniji sa najgorom prognozom i najkraćim preživljavanjem sarkomatoidni mezoteliom.

 

Epitelni mezoteliom čini oko polovinu ukupnog broja ovih maligniteta. Bolje je prognoze i lakše se leči sa dužim preživljavanjem. Sastoji se od unimorfnih epitelnih malignih ćelija koje su blizu jedna drugoj i tako zbijene se sporije šire u okolne strukture i tako sporije metastaziraju. Histološki podseća na adenokarcinom pluća, pa je jako važno uraditi imunohistohemiju i tako isključiti adenokarcinom. Podtipovi epitelnog mezotelioma su: Tubulopapilarni (najčešći podtip), Adenomatoidni, Solidni, Glandularni, Dobro diferencirani papilarni (ovaj podtip je češći kod žena)

Sarkomatoidni mezoteliom čini oko 10 % ovih maligniteta. Jako je agresivniji i rezistentniji na terapiju u odnosu na epitelne forme. Upravo za razliku od epitelnih ne sastoji se od zbijenih ćelija, već od dezorganizovanih haotično raspoređenih vretenastih ćelija izduženih debelih jedara koje se rasporežuju u snopove i koje lakše migriraju i metastaziraju. Fibrozne komponente ove forme svojom visokom rigidnošću otežavaju operativne zahvate i odstranjenje ovog tumora pa je hirurgija posebno teška kod sarkomatoidnih formi. Histološki se mogu pomešati sa fibroznim sarkomima tj fibrosarkomom. Podtipovi su: tranzitorni, limfohistiocitoidni, dezmoplastični, ..

 

Bifazični mezotelliom se sastoji od minimalno 10% epitelnih ćelija i minimalno 10% sarkomatoidnih ćelija. Svaki pacijent sa ovom formom mezotelioma ima različit odnos epitelnih i sarkomatoidnih ćelija što je važno za prognozu. Što je veći procenat epitelnih ćelija ro je prognoza bolja i što je veći procenat sarkomatoidnih ćelija u tumoru to je prognoza gora.  

Stadijumi mezotelioma po TMN klasifikaciji:

I.        Mezoteliom lokalizovan u primarnoj regiji gde je i nastao- asimptomatski ili samo blagi simptomi, lokalizovan samo na pleuri (IA) ili raširen u okolno obližnje tkivo ali bez zahvaćenih obližnjih limfnih čvorova

II.      Mezoteliom se proširio u obližnje limfne čvorove

III.     Mezoteliom se proširio u udaljenje limfne čvorove

IV.      Mezoteliom se proširio i u udaljene organe

 

 

Dijagnoza

 

·         Anamneza: izuzetno je važno ispitati da li se pacijent izlagao tokom života azbestu I da li se neko iz porodice porodice izlagao abestu, takođe važno je uočiti I geografske osobenosti mesta iz kog pacijent dolazi Ili u kome je dugo živeo tokom života jer prikupljanjem ovih podataka može se doći do sumnje da se radi o mezoteliomu iako su simpromi nespicifični

 

·         Fizikalni pregled: pacijenti mogu imati fizikalni nalaz poput pacijenata sa pneumoniom, utišan snižen disajni šum, smanjena amplitude pokreta toraksa na strani gde je lezija, smanjena rezonanca glasa, dyspnea, snižena saturacija kiseonika u arterijskoj krvi,…

 

 

·         Radiografija grudnog koša: zasnovana na apsorpciji X zraka; na radiografskom nalazu moze se uočiti nepravilna senka pleure različite veličine zavisno od faze rasta tumora, nalaz može biti indentičan oboljenjima povezanim sa azbestozom gde se uočavaju senke sa mogućim kalcifikacijama; moguće uočavanje pleuralnog izliva mada nedovoljno je osetljiva metoda jer zahteva minimalno 300ml tečnosti da bi se vizualizovala

 

·         CT ili MSCT sken grudnog koša: najkorisnija I najvažnija imaging metoda koja uočava lezije u najranijem stadijumu za koje radiografija nije sposobna, uočava tumore dijametra od čak 1 do 2mm pa je za detekciju najranijih stadijuma najvažnija metoda. CT skener odrežuje I stadijum bolesti I uočava koliko se tumor proširio I da li su se razvile metastaze. Koristi X zrake

 

 

·         MRI: takođe imaging metoda koja vizualizuje veličinu tumora I eventualnu proširenost I metastaze, ne zrači

 

·         Pozitronska emisiona tomografija (PET): metoda nuklearne medicine kojom se registruje jonizujuće zračenje aplikovane radioaktivne glukoze I uz CT sken najvažnija imaging metoda u detekciji tumora. Ukoliko postoji dilema da li je detektovana lezija maligna ili benigna PET može dati odgovor jer se ovom  analizira metabolizam ciljane lezije registrovanjem zračenja radioaktivne glukoze koju tumor metaboliše; abnormalan hipermetabolizam radioaktivne glukoze sugeriše na malignu leziju

 

 

·         CT/PET sken: kombinovana metoda CT-a I PET-a, sofisticiranija

 

·         Biopsija: zlatni standard u dijagnostici malignog mezotelioma pleure; Uzima se uzorak tumorskog tkiva koju patolog analizira pod mikroskopom. Svaka tumorska lezija se mora bioptirati jer se jedino ovom metodom sa sigurnočću može tvrditi da li je tumor maligni ili benigni, u isto vreme određuju mu se I karakteristike I histološki tip na osnovu kojih se može odrediti terapija I prognoza; patolog je u obavezi da uradi imunohistohemiju na antigene mezotelioma kojom će rešiti nedoumice jer mezoteliom se često može pomešati sa nekim drugim malignitetima. Metode koji ma se dobija uzotak za biociju su aspiracija tankom iglom, torakocenteza, aspiracija tečnosti ukoliko se javio izliv I analiza dobijenih ćelija u uzorku tečnosti, torakoskopija tankim tubusom sa video kamerom (VATS),.

 

·         Laboratorijski biomarkeri: SMRP (solubilni mesothelin related peptid) je protein u krvi koji je značajno povišen kod obolelih od mezotelioma. Vrednosti mogi biti povišene I kod osoba koje nemaju ovaj malignitet, ali koje su se izlagale azbestu. Može biti koristan za skrining ove populacije jer visoke vrednosti mogu sugerisati da se malignitet razvio. Povišene su vrednosti I proteina mezotelina međđutim on se može javiti I kod još nekih carcinoma. Takođe kao potencijalni marker se mogu upotrebiti I MPF, Osteopontin, 80HdG, Fibulin 3 test,  PDGF, Estrogen beta receptor I EGFR .

Terapija

Terapija

 

Terapijski pristup zavisi od stadijuma, veličine I ćelijskog tipa tumora. Osnova je zasnovana na multimodalnom pristupu kombinacijom hirurgije, hemioterapije I radioterapije. Istraživanja su u sve većem fokusu za uvođenjem novih modaliteta od kojih najveću nadu uliva imunoterapija. U fazi razvoja I istraživanja su još nekoliko vidova terapije mezotelioma. Rani stadijumi imaju veće terapijske efekte I veći izbor rešenja u pristupu lečenju.

 

·         Hirugija – zasniva se na odstranjenju tumorske mase; operabilni su prvi I drugi stadijum kad je tumor još uvek lokalizovan, u kasnijim stadijumima sa prisutnim metastazama hirurgija ima palijativnu korist gde se intervencijom pacijentu omogućava olakšanje postojećih simptoma I bolji kvallitet života. Na operabilnost utiče I veličina tumora gde su oni veliki a lokalizovani manje operabilni od manjih masa, presužuje I opšte stanje pacijenta. Koriste se invazivnija ekstrapleuralna pneumoktomija koju pacijenti teže podnose sa više komplikacija, ali veruje se da daje bolje rezultate I pleuroktomija sa dekortikacijom gde se otklanjaju pleura, delovi zida okolnih tkiva  I tumorska masa koja je manje invazivna I očuvava oba plućna krila za razliku od pneumoktomije. Takođe postoje centri sa robotizovanom hirurgijom koja je preciznija I bolja od klasične torakoskopije.

 

·         Hemoterapija – najkorišćeniji modalitet lečenja mezotelioma korišćena u svim stadijumima. Koriste se najčešće kombinacija cisplatina I permetreksata koji čine prvu liniju hemoterapije. Nekada kao zamena za cisplatin koristi se karboplatin gde je zabeležen isti efekat sa nešto manjim nuspojavama. Ako ne daju adekvatan terapijskii odgovor uključuju se u terapiju doksorubicin, gemcitabin, dakarbazin, vinkristin ili ciklofosfamid

 

·         Radioterapija – koristi se jonizujuće zračenje tumorske mase koje ubija tumorske ćelije namenjena najčešče za olakšanje simptoma kod pacijenata sa kasnijim stadijumima. U fazama velike proširenosti tumora u telu ne tretira se celo telo nego fokusi koji pacijentu ugrožavaju disanje I zadaju bol. Takođe ova metoda je korisna postoperativno ili intraoperativno kad se primarno mesto tumora tretira u cilju eliminisanja preostalih malobrojnih malignih ćelija I sprečavanja eventualnog recidiva. Najprimenjenija je eksterna radioterapija (EBRT) gde se tkivo zrači iz spoljnog izvora snopom koji je modifikovan prema obliku I veličini tumora. Mezoteliom je prilično osetljiv na radioterapiju međutim usled velikog volumena tumora ona je ograničene primene, uglavnom palijativno radi smirivanja simptoma bola u grudima i dispnee.

 

·         Imunoterapija – još uvek je u fazi testiranja I istraživanja ali se očekuje njena ekspanzija u tretiranju mezotelioma narednih godina. Pokušava se sa primenom pasivne imunoterapije check point inhibitora koji su zapravo monoklonska antitela koja se vezuju za molekule imunih ćelija koje učestvuju u  demaskiranju tumorskih antigena, pa ovim načinom tumorski antigeni postaju dostupni imunom sistemu. Pokušava se I sa ekstrakcijom I genetskom modifikacijom autologih T limfocita koji se dodaju himerični antigenski receptori koji prepoznaju ključne antigene tumora kada se aplikuju pacijentu, za sad je u terapiji mezotelioma ovo na nivou istraživanja. Keytruda I Opdivo, lekovi korišćeni u terapiji karciinoma pluća dali su zadovoljavajuće rezultate

 

·         Fotodinamska terapija – tri dana pred torakotomiju pacijentu se daje fotosenzibilizator koji se eliminiše brzo iz zdravih ali ostaje duže u malignim ćelijama I nakon torakotomije pomoću lasera specifične talasne dužine tj crvene boje, tretira se tumorska lezija I time oštećuju maligne ćelije. Laserska svetlost nema mogućnost penetracije kroz tkiva pa se zato primenjuje tokom torakotomije I kod tumora određene debljine I dostupne adekvatne lokalizacije

·         Palijativna I simptomatska terapija – koristi se radi poboljšanja kvaliteta života I smanjenja težine simptoma. Veliki problem ovih bolesnika su rekurentni pleuralni izlivi koji kompromituju plućnu funkciju I disanje I u tu svrhu se primenjuje aspiracija ove suvišne tečnosti torakocentezom kojom se ona drenira. Dugotrajnije rešenje ali sa neželjenim efektima bi bilo pleurodeza- metoda kojom se nakom torakocenteze tubusom plasira talk ili bleomycin koji dovode do inflamacije I zatvaranja pleuralne šupljine. Kod teških slučajeva uvodi se pleuro-peritonealni šant kojim se tečnost prebaci u peritonealnu šupljinu koja dobro apsorbuje taj višak tečnosti.

 

Prognoza

Prognoze ove bolestu su loše još uvek, mezoteliom je jako agresivan I  izlečenje je gotovo nemoguće. Terapija omogućava duže preživljavanje. Ključni faktori od kojih prognoza zavisi su stadijum bolesti, histološki tip, veličina tumorske mase I opšte stanje pacijenta. One osobe koje dobiju dijagnozu u ranoj fazi imaju veće terapijske opcije I šanse pa tako gotovo polovina njih preživi 2 god, dok oni u kasnoj fazi retko prežive isti period. Petogodišnje preživljavanje je prilično loše I uglavnom su to osobe koje su započele lečenje u ranoj fazi I koje imaju epitelnu formu.  Osobe u 4.stadijumu retko prežive više od godinu dana. Smatra se da je srednje preživljavanje 18 meseci od prvih simproma i 12 meseci od postavljanja dijagnoze 

 

 

Eksterni linkovi