Glioblastoma multiforme (multiformni glioblastom) (CNS / Oči)

UVOD I DEFINICIJA 

Sinonimi: glioblastom, astrocitom IV stepena, GBM

Tumori koji potiču iz glijalnih, tj. potpornih ćelija mozga (grčka reč γλία znači lepak) se nazivaju gliomi. Gliomi su najčešći tumori u centralnom nervnom sistemu, a mogu da potiču od astrocita, oligodendrocita i ependimalnih ćelija.

Astrocitomi (gliomi koji vode poreklo od astrocita) su najčešći gliomi i ujedno najčešći primarni tumori CNS-a. Pretežno se nalaze u velikom mozgu odraslih osoba. Glioblastoma multiforme, najmaligniji astrocitom je istovremeno i najagresivniji kancer u mozgu.

EPIDEMIOLOGIJA

Prema podacima Instituta za javno zdravlje Srbije ,,Dr Milan Jovanović Batut“ 2015. godine u centralnoj Srbiji tumorima mozga odgovaraju 2.4%  svih maligniteta kod muškaraca i takođe 2.4% kod žena, što ih čini 10. po učestalosti.

Prema podacima iz WHO tokom 2018. godine na teritoriji Srbije je incidenca tumora mozga u celoj državi 937, a 833 osobe su umrle od tumora mozga iste godine.

Astrocitomi su najčešći tumori u centralnom nervnom sistemu. Pojavljuju se pretežno kod odraslih osoba u dobu od 30 do 60 godina. Tumori nižeg stepena malignosti pojavljuju se kod mlađih osoba (30-40 godina), dok su anaplastični astrocitomi učestaliji kod starijih (50-60 godina). Glioblastom se češće se javljaju kod muškaraca nego kod žena, u proseku sa 64 godine. Retko daje metastaze. Svega 1-7% pacijenata sa glioblastomom imaju multiple tumore u organizmu u trenutku dijagnoze.

PATOGENEZA I FAKTORI RIZIKA

Tumori mozga se ne mogu prevenirati i njihov uzrok je zasada nepoznat. Smatra se da kao i u drugim organima tumori nastaju zbog interakcije faktora iz okoline i endogenih genskih faktora. Najvažniji faktor iz okoline koji je definitivno identifikovan kao uzrok povećane učestalosti tumora mozga je radioterapija. Naime, pokazalo se da se 15-20 godina nakon radioterapije i zračenja glave u dečjem dobu mogu pojaviti tumori. Povećana učestalost tumora mozga registrovana je i kod osoba koje učestvuju u industrijskoj prozivodnji i obradi vinilhlorida, sirovine za proizvodnju plastike i gume.

Delecije tumor-supresorskih gena imaju ulogu pri nastanku tumora u centralnom nervnom sistemu u nekim urođenim i naslednim genskim sindromima, od kojih su najvažniji neurofibromatoza I, neurofibromatoza II, tuberozna skleroza, von Hippel-Lindauov sindrom, Sturge-Weberova bolest, Li-Fraumenijev sindrom i Gorlinov sindrom. Međutim, genski predodređeni tumori čine samo 3-5% svih tumora u centralnom nervnom sistemu.

KLASIFIKACIJA, HISTOLOGIJA I MOLEKULARNA PATOLOGIJA

Mikroskopski astrocitomi se mogu podeliti prema stepenu diferentovanosti u četiri grupe, od I do IV, pri čemu niži stepen označava bolju diferentovanost, a viši stepen nedostatak diferentovanosti i visok stepen anaplazije. Pored toga, mogu se klasifikovati i prema stupnju razvoja u low-grade (spororastući), mid-grade (srednje spororastući) i high-grade (brzorastući).

Po toj skali:
Astrocitom I stepena se smatra benignim – kompletna hirurška ekscizija dovodi do izlečenja. Međutim, skoro isključivo se dijagnostikuje u dečjem dobu.

Astrocitom II stepena (ili samo astrocitom) se opisuje kao low-grade, a ne može se smatrati benignim s obzirom na tendenciju rekurencije. Potrebno je monitorisati pacijenta posle hirurške ekscizije na svakih 6 do 12 meseci pomoću MRI ili CT.
Histološki je građen od dobro diferentovanih astrocita koji stvaraju neoštro ograničene hipercelularne mase. Astrociti mogu da budu fibrilarni (vlaknasti), protoplazmatski (ćelije sa kratkim razgranatim produžecima) i gemistocitički (velike ćeije sa eozinofilnom citoplazmom i ekscentrično postavljenim jedrom) i mogu da liče na reaktivne benigne astrocite (astrociti koji se javljaji kod oštećenja CNS-a).

Maligni gliomi obuhvataju astrocitome III (anaplastični astrocitom – mid-grade) i IV stepena (multiformni glioblastom – high-grade) i ukazuju na sličnost njihovog lečenja.
Histološki u anaplastičkim astrocitomima ćelije pokazuju znake atipije i polimorfizma,a osim toga se vide i mitoze i područja nekroze.
Glioblastomi su građeni od anaplastičnih pleomorfnih ćelija koje mogu da budu male i hiperhromatske ili nepravilnih oblika i džinovskih proporcija. Vide se i obilna područja nekroze palisadno okružena tumorskim ćelijama. Mestimično se mogu naći proliferati endotelnih ćelija koje stvaraju klupka koja liče na glomerule bubrega i međusobno anastomozirajuće tvorevine, što i histološki razlikuje ovaj tip astrocitoma od ostalih.

Po najnovijoj klasifikaciji WHO iz 2016. godine kod tumora mozga pored histoloških karakteristika i genske promene se uzimaju u obzir. Ovo rezultuje većom objektivnošću, tačnijim dijagnozama i dovodi do boljih terapijskih odabira nego ranije. Primera radi, gliomi sa metiliranim MGMT (inaktivni gen) su povezani sa dužim preživljavanjem i bolje reaguju na hemoterapiju.

IDH1 gen kodira enzim izocitrat-dehidrogenaza 1, koji katalizuje pretvaranje izocitrata u alfa-ketoglutarat, što je deo fiziološkog metabolizma mozga. Mutacija tog IDH1 gena se nalazi u većini low-grade i sekundarnih high-grade glioma. Istovremeno je nađena i u 12% GBM. Ovi markeri se sve više koriste u dijagnostici i evauliranju efikasnosti novih lekova. Dva podtipa glioblastoma su:

1) „IDH- divlji tip“ – bez mutacije IDH1 (90%), često prisutan kod primarnih ili de novo glioblastoma kod pacijenata preko 55 godina

2) „IDH- mutantni tip“ – sa mutacijom IDH1 (10%) koji se često javlja kod sekundarnih glioblastoma sa malignom transformacijom low-grade glioma, a češći je kod pacijenata ispod 45 godina.

Pacijenti sa IDH1-mutantnim astrocitomom imaju bolju prognozu od onih sa IDH1-divljim (IDH negativnim) astrocitomima. Uvođenje molekularnih tehnika u analizu tumora će omogućiti bolji individualni tretman pacijenata.

KLINIČKA PREZENTACIJA I DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

Neoplazme u CNS-u mogu da izazovu brojne neurološke i psihijatrijske simptome i neurološke ispade. Klinički nalazi zavise od prirode tumora i njegove lokalizacije. Ovi klinički simptomi i nalazi mogu da budu posledica:

  1. Povišenja intrakranijalnog pritiska

  2. Opstrukcije cirkulacije livkora

  3. Poremećaja krvotoka, krvarenja, tromboze ili pritiska na krvne sudove

  4. Kompresije delova mozga i kranijalnih nerava

Najčešći simptomi su glavobolje, epileptični napadi, poremećaji pamćenja i promene u ponašanju. Pored toga se mogu javljati motorni i senzorni ispadi jedne strane tela i jezičke i kognitivne disfunkcije.

Za dijagnozu GBM je potreban neurološki pregled praćen MRI i CT pregledom. Radiološki modaliteti sa kontrastom prikazuju tumore sa još jasnijim granicama prema zdravom tkivu, pomoću kojih je lakše odrediti parametre kao što su veličina, lokalizacija i eventualni tip tumora. Kod MRI sa kontrastom high-grade gliomi pokazuju postkontrasno pojačanje signala, dok ga low-grade gliomi nemaju, ili jedva da imaju. MRS (Spektroskopija magnetnom rezonancom) daje uvid u specifične intracelularne metabolite, koji mogu pomoći u određivanju malignosti tumora, ali isto tako i u razlikovanju tumora CNS-a od drugih stanja kao što su:

-infekcije (tuberkuloza, parazitarne, bakterijske i gljivične infekcije)

-demijelinizacijske bolesti

-cerebrovaskularni insult

Naravno, jedino mikroskopiranje tumorskog tkiva i dodatne molekularne analize mogu konačno potvrditi dijagnozu GBM.

 

Terapija

GBM multiforme znači lošu prognozu. Prosečno vreme preživljavanja nakon hirurškog zahvata je 5-10 godina za astrocitome, 2-3 godine za anaplastične astrocitome i 1 godinu za glioblastome.

Hiruški zahvat

Prvi korak u lečenju glioblastoma. Ovim se postiže dobijanje tumorskog materijala za dijagnostiku i planiranje lečenja, odstranjivanje što većeg dela tumora je moguće i redukovanje simptoma koji su

rezultat lokalizacije tumora. Ukoliko se tumor nalazi na neoperabilnom mestu u mozgu, biopsija je metoda izbora.

Radioterapija

Kod odraslih, radioterapija je sledeći korak posle hirurškog zahvata ili biopsije tumorskog tkiva. Postoje različiti tipovi i protokoli zračenja. Konvencionalna frakcijska radioterapija koristi X-zrake i primenjuje se 5 puta nedeljno tokom 5 ili 6 nedelja na mestu oko tumora. Lokalna radioterapija potpomaže konvencionalnu i pogađa samo tumorske ćelije, dok zdrave ćelije ostavaljam intaktnim. Tu spadaju:

-konformalna protonska radijacija (Conformal proton radiation)

-radioterapija vođena slikom (IGRT – Image-guided radiation therapy)

-Proton beam terapija

-Intersticijalna radijacija

-Stereotaksična radiohirurgija (SRS – Steorotactic Radiosurgery)

-Fotodinamska terapija

-Terapija koja zahvata neutrona na boru (BNCT – Boron Neutron Capture Therapy)

Hemoterapija

Za novootkrivene GBM se daje temozolomid (alkilirajući agens sa prolaskom hematoencefalne barijere) tokom 6 nedelja zajedno sa radioterapijom. Pored temozolomida od strane FDA (Food and Drug

Administration) su priznati i karmustin i lomustin za lečenje high-grade tumora mozga. Ostali citostatici se mogu koristi „off-label“. Kod odojčad i dece do 3-4 godine se koristi hemoterapija bez radioterapije.

Simptomatsa terapija

Kortikosteroidi se koriste za smanjivanje edema oko tumora (najčešće deksametazon). Kod pojave epileptičkih napada se preporučuje levetiracetam. Pored toga, kod određenog broja pacijenata se može

javiti potreba za pripisivanjem antidepresiva, anksiolitika, anitemetika i sedativa.

Imunoterapija

Neoplastične ćelije GBM mogu imati povećanu ekspresiju receptora faktora rasta, kao što su EGFR, VEGF i PDGFR i koji su razlog njegovog agresivnog i abnormalnog rasta. Specifični agensi koji inhibišu te receptore su već sintetisani u kliničkim istraživanjima. Vakcine protiv tumora i inhibitori ćelijske signalizacije (Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) su takođe najnoviji preparati u borbi protiv tumora i razmatraju se kao opcija u terapiji GBM. Neki naučnici veruju da bi genska terapija i terapija virusima (polio, adeno i herpes virusi) mogli pomoći u zaustavljanju tumorsog rasta.

Optune® je neinvazivna terapija odobrena od strane FDA koja se koristi kod odraslih pacijenata kod kojih je došlo do rekurencije GBM posle inicijalnog tretmana. Postavlja se na glavu i treba da se nosi tokom 18 sati dnevno. Preporučuje se kao monoterapija. Mehanizam delovanja mu je napadanje tumorskih ćelija pomoću naizmeničnog električnog polja koje usporava ili zaustavlja povratak GBM.

PROGNOZA

S obzirom na njegov infiltrativni rast u okolno zdravo tkivo, GBM se teško leči. Bez terapije se ovaj agresivni tumor rapidno povećava. Cilj terapije je usporenje rasta tumora i poboljšanje kvaliteta života.

Medijana preživljavanja – vreme za koje polovina obolelih pacijenata umre – je oko 14-15 meseci, dvogodišnje preživljavanje je 27%, a petogodišnje preživljavanje 10%. Međutim, postoje retki slučajevi gde su pacijenti živeli 10 do 20 godina posle dijagnostikovanja GBM. Deca sa GBM imaju bolje petogodišnje preživljavanje od odraslih (oko 25%). Pacijenti sa inatkvinim (metiliranim) MGMT genom imaju bolju prognozu.