Strategije za produkciju dugodelujućih terapeutika i sistema za isporuku lekova u lečenju kancera (Inovacije u biotehnologiji)

Proteini koji se koriste u terapijske svrhe mogu biti izolovani iz prirodnih izvora ili dobijeni u laboratoriji sa ciljem zamene abormalan ili nestali protein. Svoju primenu pronalaze kako u onkologiji tako i u drugim infektivnim i inflamatornim oboljenjima. Problem koji se javlja je degradacija proteazama i neutralizacija antitelima, koja dovode do kratkog poluvremena eliminacije. Produženo delovanje se ostvaruje aplikovanjem u lokalni region ili subkutano i na taj način se produžava apsorpcija proteina u krvotok

Modifikacija proteina

U cilju poboljšanja farmakokinetičkih osobina, povećanja stabilnosti i rastvorljivosti, smanjena imunogenosti i povećanja otpornosti na proteaze posebno su se pokazala korisnim dva pristupa:

1. Povezivanje polietilen glikolnih grupa hemijskom reakcijom sa specifičnim hemijskim grupama unutar proteina. Proteinskim PEGilovanjem se produžava zadržavanje leka u cirkulaciji, kao i  poluvreme eliminacije tog leka. Tako se postiže bolji dozni režim i isporuka leka do tumorskih ćelija.

 2. Fuzija sa humanim serumskim albuminima(HSA) ili sa Fc regionom imunoglobilinima koji imaju dugo poluvremene eliminacije ( oko 19 dana), čime se znatno produžava poluživot proteina. Jedna od karakteristika HSA jeste akumulacija u inflamiranom regionu i u zoni oko tumora. Ćelije tumora koriste aminokiseline proteina kao glavni izvor energije i na taj način ovi lekovi lako mogu ostvariti antikancerski efekat.

Modifikacijama se postiže smanjenje broja potrebnih doza, samim tim I ređe doziranje koje je izuzetno važan factor koji utiče na komplijansu pacijenata sa hroničnom terapijom. Redje doziranje takođe smanjuje mogućnost generisanja antitela na modifikovani protein i skraćuje vreme dostupno ćelijama kancera da mutiraju.

Danas se sve više istražuje EPR efekat (Enhanced Permeabillity and Retention) PEGilovanih proteina. Pokazano je da se PEGilovanjem ε-amino grupe ostataka lizina ksantin oksidaze (stvara citotoksične ROS) povećava akumulacija ovog enzima u solidnim tumorima za razliku od nativne forme ovog enzima u toku 24h. Modifikovani proteini se mogu primeniti u terapiji enzimskim prolekovima ( ADEPT) korisnim za implementiranje toksičnih hemoterapeutika na mesto gde postoji određena maligna pojava. Cilj je smanjiti imunogenost.

Imunski odgovor pacijenata na modifikovane hemoterapeutike

Velike doze konjugata mogu indukovati renalnu tubularnu vakuolaciju, ali ovaj fenomen nije povezan sa funkcionalnim abnormalnostima i povlači se nakon tretmana. Zbog toga se konjugati generalno smatraju bezbednimi netoksicnim. Veliki problem predstavlja stvaranje anti-PEG antitela, uključujući terapijom indukovanih antitela, ali i već postojećih. Ovo može biti uzrok gubitka efikasnosti i pojave sporednih efekata. Kao nedostatak obe tehnike može se javiti destabilizacija prirodne konformacije proteina.

Literatura

https://www.researchgate.net/publication/331786859_Strategies_for_the_production_of_long-acting_therapeutics_and_efficient_drug_delivery_for_cancer_treatment