Maligni tumori kostiju (Tumori kostiju i mekih tkiva)

Uvod

Kosti su organi skeletnog sistema koji se sastoji od 206 odvojenih kostiju.Kancer kostiju je maligni (kancerogeni) tumor kostiju koji razara normalno koštano tkivo.  Nisu svi tumori kostiju maligni. U stvari, benigni tumori su češći nego oni maligni. Oba, maligni i benigni tumori kostiju mogu rasti i pritisnuti zdravo koštano tkivo, ali benigni tumori se ne infiltruju u zdravo tkivo i ne metastaziraju, retko predstavljaju pretnju za život. Postoje primarni (nastali malignom transformacijom celija kostanog tkiva) i sekundarni tumori kostiju (nastali metastatskim sirenjem u kosti kancera poreklom iz drugih organa).

Epidemiologija

Primarni tumori su ređi od sekundarnih i čine samo oko 5% svih primarnih kancera. Osteosarkom i Ewing sarkom se javljaju u dečijem i adolescentnom uzrastu cineci najučestalije solidne malignitete te populacije. Hondrosarkom se javlja najčešće posle 40.god života, ali može i u ranijem uzrastu. Nešto češće se javljaju kod muškaraca nego kod žena. Uzimajući u obzir sve populacione grupe najčešću incidencu ima osteosarkom, potom slede hondrosarkom i Ewingov sarkom. Osteosarkomi i Juingov sarkom su visoko agresivni tumori, dok je hondosarkom ćešće nižeg gradusa i manje agresivan.

Patogeneza i faktori rizika

Iako rak kostiju nema jasno definisan uzrok, istraživači su identifikovali nekoliko faktora koji povećavaju verovatnoću za razvoj ovih tumora:

·         Osteosarkom se češće javlja kod osoba koje su imale visoke doze eksterne terapije zračenjem ili su bili lečeni sa određenim, antikancerogenim lekovima. Deca pokazuju veliku osetljivost. U prilog tome idu predilekciona mesta za nastanak ovog tipa kancera kostiju. Javlja se u trenutku intezivnog rasta dugih kostiju kod dece, u blizini njihovih epifiza tj u metafizama. Upravo na tom terenu pojačane deobne aktivnosti nastaje maligna transformacija.. Mali broj raka kostiju je povezan sa nasleđem. Na primer, deca koja su imala nasledni retinoblastom (mutiran gen RB)  su u većem riziku od razvoja osteosarkoma, naročito ako su tretirani radijacijom. I kod stečenih osteosarkoma pronađene su razne mutacije gena čiji produkti regulišu ćelijski ciklus koji se “otrgne kontoli” i deobe postaju intezivne i brze pa tumor raste i širi se vrlo agresivno. Osim toga, ljudi koji imaju nasledne nedostatke kostiju (oboljenja) kao npr LI-Fraumeni sindrom i ljudi sa metalnim implantima, koje lekari koriste za popravku preloma, imaju veće šanse da dobiju osteosarkom. U većem riziku su i osobe sa hroničnim osteomijelitisom,  infarktima kostiju i Padžetovom (Padget) bolešću posebno.

·         Ewing sarkom nije snažno povezan sa urođenim bolestima u detinjstvu ili prethodnm izlaganjem radijaciji, međutim povezan je sa specifičnom translokacijom t(11;22) i fuzijom dva gena i nastanka fuzionog himericnog proteina koji postaje trajno aktivni transkripcioni faktor koji stimuliše masivnu nekontrolisanu deobu tumorskih ćelija. Ova translokacija karakteriše tzv “tumore malih plavih ćelija” primitivnog neuroektodermalnog porekla koji su prilično agresivni.

·         Hondrosarkom se takođe javlja kod osoba prethodno izlaganih radioterapiji. Sporijeg je rasta od osteosarkoma i javlja se uglavnom kod starijih ljudi češće  na aksijalnom skeletu. Povezan je sa naslednih sindromima poput Ollier-ove bolesti, Maffuci-jevog sindroma, multiplim naslednim egzostozama, takođe i sa Vilmsovim tumorom i Padžetovom bolešću kostiju.

 

Kliničke manifestacije bolesti i diferencijalna dijagnoza

·        Bol je najčešći simptom raka kostiju, ali neće svaki rak kostiju izazvati bol . Uporna ili neobična bol ili oticanje na ili blizu kosti može biti uzrokovana rakom. Karakteriše ga tup bol koji nije vezan za fizičku aktivnost, već je češći i jači tokom noći.  Važno je da se kod lekara utvrdi uzrok.

Patološke frakture mogu iznenadno nastati usled destruktivnog dejstva tumora na kost. Prelomi se mogu javiti i pri sasvim normalnim dnevnim aktivnostima kad se one ne bi očekivale inače kod zdrave populacije. Tumor svojim ubrzanim rastom razara kost i slabi njenu čvrstinu pa se ona prelama pri slabijim mehaničkim silama.

Simptomi i manifestacija oboljenja mogu prilično zavisiti od primarne lokalizacije, nekada čak ni ne daju simptome u ranoj fazi, pa se bolest otkrije u kasnim stadijumima. Predilekciona mesta razvoja osteosarkoma čine najdominantnije metafize disatnog femura i proksimalne tibije, zatim humerus, kuk i čak i kosti vilice. Ewing sarkom se javlja takođe u dugim kostima ali u dijafizama, a često raste u karlici i rebarnim kostima. Hondrosarkom se najčešće razvija na kostima aksijalnog skeleta (rameni pojas, karlica i kičma).

 

 Klasifikacija i Histologija

 

·        Osteosarkomi:  porekla su kostanih celija. U histopatoloskom nalazu obavezno je prisustvo organskog kostanog matriksa, osteoida, kog sintetišu maligno alterisane ćelije. Izgled ćelija može prilicno varirati, pleomorfne su, bizarnih oblika i hiperhromaticnog jedra. Nekad cak i zavarati i uputiti na sliku hondrosarkoma (hondrobladticni tip ostepsarkoma). Prisustvo mineralizovanog matriksa takodje varira. Tumor moze sintetisati novu kost (osteoblasticnost) koja nije iste arhitektonike i samim tim otpornosti kao zdrava kost i podloznija je frakturi. Neki su osteolitični, tj razaraju postojeću kost i istanjuju je. Tumor ne prelazi epifiznu ploču, ali može probiti korteks i invadirati u okolno meko tkivo. Rast tumora kroz korteks izaziva periostnu reakciju koja se karakteristično vidi na radiografiji kao trugao (Kodmanov), kao “zraci Sunca” i poput lukovice uz samu ivicu kosti što nije prisutno kod benignih neoplazmi. Intramedularnim rastom destruiše kostnu srž. Najčešće su mešoviti osteoblastično-osteoklastični. Prisustvo nekroze i krvarenja moze biti obimno. Klasifikuju histološki na: osteoblastični, fibroblstični, hondroblastični, gigantocelularni, osteosarkomi malih ćelija, anaplastični teleangiektatični

Hondrosarkom:  hondrocitnog su porekla. Najčešći je konvencionalni hondrosarkom, niskog gradusa, tj nisko agresivni, dobro diferencirani i liči na normalnu hrskavicu sa tim sto su mu ćelije manje veličine. Mogu se retko dediferencirati ili primarno biti intermedijarnog gradusa(G2). Najređi su high grade(G3) tipovi visoke agresivnosti, vrlo pleomorfnih ćelija, koji najmanje liči na zdravu hrskavicu i koji je najlošije prognoze.

Ewing sarcoma:  porekla su primitivnih neuroektodermalnih ćelija. Karakterišu ih grupisane male plave ćelije, uniformnog izgleda i hiperhromatičnog jedra. Tumor je odlično vaskularizovan sa ćelijama oko krvnih sudova (pseudorozete) i velikim poljima nekroze.

U diferencijalnoj dijagnozi mogu se razmatrati:

·         Osteomijelitis-zapaljenje kostiju i koštane srži

·         Benigni tumori koštanog i hrskavičavog tkiva-  osteom, osteohondrom, hondromi,itd

·         Plazmocitom

·         Gigantocelularni tumor (Osteoklastom)

·         Osteitis fibrosis cystica- braon tumor kod hiperparatireoidizma


Dijagnostika

Da bi se utvrdio rak kostiju, doktor uzima podatke o ličnoj i porodičnoj medicinskoj istoriji pacijenta. Lekar takođe obavlja fizikalni pregled i može da uputi na laboratorijske i druge dijagnostičke testove. Ovi testovi mogu da uključuju sledeće :

Laboratorija: Povišena temperatura, porast laboratorijskih parametara inflamacije (CRP) i  ubrzana sedimentacija eritrocita praćena leukocitozom mogu se javiti. Razlog ove promene u krvnoj slici i biohemijskim parametrima je delom u direktnom dejstvu tumora na okolno zdravo tkivo, delom u intezivnoj nekrozi unutar samog tumora koja ujedno i oslikava njegovu agresivnost, pa nekrotični produkti izazivaju aktivaciju imunskog sistema. Velika količina enzima alkalne fosfataze prisutna je u krvi kada je tkivo vrlo aktivno-kada deca rastu, kada je slomljena kost i - početak remodeliranja ili kada bolest ili tumor izaziva proizvodnju abnormalnog koštanog tkiva.

Radiografija: može da prikaže lokalizaciju, veličinu i oblik tumora kostiju. Ako x-zraci pokazuju u kostima nepravilne prostore može biti kancer, a zatim se preporučuju specijalni testovi snimanja. Čak i ako rentgen pokazuje da je oblast sa nepravilnim oblikom benigna masa neophodno je uraditi dodatne testove, pogotovo ako  pacijent doživljava neobičnu ili upornu bol.

Kompjuterska tomografija (CT, MSCT) skeniranje: predstavlja niz detaljnih slika područja unutar tela, uzetih iz različitih uglova, koje su stvorene od strane kompjutera povezanog na rendgen. Koristi se za procenu stadijuma (staging)

Magnetna rezonanca (MRI) postupak, koji koristi snažan magnet povezan sa računarom da stvori detaljne slike područja unutar tela bez upotrebe x-zraka i zračenja.

Pozitron emisiona tomografija (PET): u kome se mala količina radioaktivne glukoze (šećera) ubrizgava u venu, a skener detaljno snima kompjuterizovane slike tela gde se koristi glukoza, jer ćelije raka koriste znatno više glukoze od normalnih ćelija - Warburgov efekat. Odličan je za procenu stadijuma raširenosti tumora kao i za detekciju skrivenih mikrometastaza nedostupnih skenerom.

Angiogram: omogućava rendgenski snimak krvnih sudova

Biopsija (uzimanje uzorka tkiva od tumora kosti): kako bi utvrdili da li je rak prisutan. Hirurg može vršiti  biopsiju iglom ili incizionu biopsiju. Tokom biopsije iglom, hirurg pravi malu rupu u kosti i uklanja uzorak tkiva od tumora sa iglom. U incizionoj biopsiji, hirurg seče tumor i uklanja uzorak tkiva. Biopsije se najbolje obavljaju od strane ortopedskog onkologa (doktora iskusnog u lečenju raka kostiju). Patolog (lekar koji identifikuje bolesti proučavanjem ćelija i tkiva pod mikroskopom) ispituje tkiva kako bi se utvrdilo da li je kancerogen i daje kliničarima informacije o osobinama samih ćelija tumora na osnovu kojih se može dati adekvatna terapija pacijentu.


Terapija

Terapija

·        Hirurgija je uobičajeni tretman raka kostiju. Hirurg uklanja ceo tumor sa negativnim marginama (ćelije bez malignih promena se nalaze na ivici tkiva koje je uklonjeno u toku operacije). Hirurg takođe može koristiti posebne hirurške tehnike kako bi se smanjila količina zdravog tkiva uklonjenog sa tumorom.Dramatična poboljšanja u hirurškim tehnikama i lečenje tumora preoperativno, omogućili su većini pacijenata sa karcinomima kostiju u gornjim odnosno donjim ekstremitetima, da se tretiraju bez radikalnih hirurških procedura (uklanjanje celog ekstremiteta). Međutim, većina pacijenata koji su podvrgnu operaciji ekstremiteta potom idu na rekonstruktivnu hirurgiju kako bi se povećala funkcija ekstremiteta.

Hemioterapija je upotreba antikancerogenih lekova za ubijanje ćelija raka. Pacijenti koji imaju rak kostiju obično dobijaju kombinaciju antikancerogenih lekova. Međutim, hemoterapija trenutno nije od koristi za lečenje hondrosarkoma.

Radioterapija podrazumeva korišćenje visoke frekvencije redgenskih zraka za ubijanje ćelije raka. Ovaj tretman može se koristiti u kombinaciji sa hirurgijom. Često se koristi za lečenje hondrosarkoma, koji se ne može tretirati sa hemioterapijom. Takođe može da se koristi kod pacijenata koji odbijaju operaciju.

Kriohirurgija je upotreba tečnog azota da zamrzne i ubijaju ćelije raka. Ova tehnika može ponekad biti korisnija od konvencionalne hirurgije da uništi tumor.

Drugi vidovi terapije: Oralni antidijabetik metformin (Glucophage) može inhibirati rast tumorskih ćelija osteosarkoma ako se nađe u tim ćeliji. Ovi podaci su još u fazi istraživanja.

 

Prognoza

Rak kostiju metastazira, naročito u pluća ili se rekurentno javlja, bilo na istoj lokaciji ili u drugim kostima. U ranom stadijumu bolesti kad je tumor jos uvek lokalizovan na mestu javljanja procenat izlečenja je oko 70%. Nažalost, kod većine pacijenata se dijagnoza postavlja u trenutku kad se tumor proširio u pluća. Ako metastazira procenat izlečenja drastično pada.Ljudi koji su imali rak kostiju treba redovno da posećuju lekara i odmah prijave bilo kakve neuobičajene simptome. Praćenje varira za različite vrste i stadijume raka kostiju. Generalno, pacijenti su često proveravani i imaju redovne testove krvi i rentgen. Ljudi koji su imali rak kostiju, naročito deca i adolescenti, imaju povećanu verovatnoću od razvoja  za drugu vrstu raka, kao što je leukemija, kasnije u životu. Redovna nega i praćenje osigurava da se promene u zdravlju prate i da se reaguje na iste adekvatno i što je pre moguće.