Maligni tumori tankog creva (Gastrointestinalni trakt i jetra)

Tanko crevo, dugačko od 3-10 metara, sastoji se iz tri dela: dvanaestopalačnog creva (duodenum), jejunuma i ileuma. Osnovna funkcija tankog creva je apsorpcija hranljivih materija iz unete hrane. Duodenum, dužine 20-25 cm (dužina 12 prosečnih palaca ruke), služi kao raskrsnica gde se sastaju hrana i kiselina iz želuca, žuč i pankreasni sokovi sa enzimima i bikarbonatima. Jejunum i ileum imaju pre svega apsorpcionu (upijajuću) ulogu za svarene materije. Apsorbovani sastajci iz tankog creva, prenose se putem v. porte do jetre na dalju obradu. Ovaj put vaskularizacija je izuzetno bitno poznavati radi kasnijeg shvatanja metastaziranja većine malignih tumora tankog creva.



Epidemiologija i faktori rizika

Prema podacima Instituta za javno zdravlje-Batut, maligni tumori tankog creva predstavljaju jedne od ređih u Srbiji. Incidenca ovih tumora iznosi 1,2/100.000 pacijenata za muškarce, dok za žene ta stopa iznosi 1/100.000 (od 100 000 ljudi u Srbiji, svega jedna osoba ima maligni tumor tankog creva). U literaturi, pominje se da na maligne tumore tankog creva otpada svega 3-4% gastrointestinalnih maligniteta.

Kao glavni faktori rizika, za nastanak malignih tumora tankog creva, pominju se:

Pol: Kod muškaraca je zabeleženo češće pojavljivanje ovih tumora (1,2
/100.000>1/100.000)
Godine starosti: Najveći broj slučajeva malignih tumora tankog creva zabeležen je kod ljudi oko 60. godine života
Ishrana: Ishrana sa unošenjem većih količina vlakana, deluje protektivno u odnosu na nastanak ovih tumora. Niža stopa incidence pokazana je kod ljudi sa uravnoteženom ishranom.
Alkohol i pušenje: Maligni tumori tankog creva se statistički značajno češće pojavljuju u populaciji pušača/učestalih konzumenata alkohola.
Celijačna bolest: Osobe sa digestivnom preosetljivošću na gluten, imaju veći rizik za nastanak gastrointestinalnog limfoma i adenokarcinoma. Ova povezanost nastaje usled produkcije antitela koja se vezuju za pokrovni epitel tankog creva i posledično izazivaju zapaljensku reakciju sa limfocitnim infiltratom. Gorepomenut limfocitni infiltrat u okviru limfnih folikula tankog creva, ulazu u abnormalnu proliferaciju i hiperplaziju, dovodeći do razvoja limfoma.
Kronova bolest: Kod ljudi obolelih od Kronove bolesti, zapaženo je češće pojavljivanje maligniteta tankog creva. Adenokarcinomi kod ovih pacijenata, najčešće se javljaju u terminalnom delu ileuma.
Genetika: Nekoliko sindroma povezano je sa razvojem malignih tumora kolona i rektuma, ali i tankog creva.
-Familijarna polipoza kolona predstavlja autozomno dominantno oboljenje, kod koga dolazi do nastanka brojnih polipa u debelom i tankom crevu. Poremećaj se dešava na nivou APC gena na 5. hromozomu. APC igra veliku ulogu u nastanku kolorektalnog karcinoma, ali je potvrđeno da kod ljudi sa ovim sindromom, postoji i značajan porast incidence malignih tumora tankog creva.
-Peutz Jeghersov sindrom- Kod osoba sa ovim sindromom, javljaju se brojni hamartomi u predelu želuca, tankog creva i kolorektuma (benigni tumori stvoreni od normalnog tkiva sa abnormalnom rasporedom elemenata-arhitektonikom). Zanimljivo je takođe i postojanje hiperpigmentacija/smeđih mrljica na usnama što može biti jedan od početnih znakova koji nas navode na dalja ispitivanja. Osobe sa ovim sindromom imaju povećan rizik od dobijanja adenokarcinoma. Iz tog razloga preporučeni su pregledi gastroenterologa svake godine (gastroskopija, kolonoskopija) radi praćenja postojećih i razvoja novih. Prilikom ovih pregleda, moguće je uzeti biopsiju sa željenih lezija ili „skinuti“ polip radi patohistološke potvrde njegove benignosti.
-Lynch sindrom- Ovaj sindrom naziva se još nenasledni nepolipozni sindrom karcinoma kolorektuma. Kod pacijenata sa ovim sindromom zabeležen je rizik 4% za razvoj adenokarcinoma tankog creva u toku života. Značajno veći rizik postoji da će osoba dobiti kolorektalni karcinom.

Patologija

Kao što smo rekli, maligni tumori tankog creva poprilično su retki. Treba imati u vidu da su sekundarni tumori (metastaze) u tankom crevu značajno češće od primarnih tumora. Primarni maligni tumori se javljaju u nekoliko tipova, po frekvenci javljanja to su:

-Adenokarcinomi
-Karcinoidi
- Limfomi
- Maligni gastrointestinalni stromalni tumori (GIST)

Adenokarcinomi obuhvataju 50% svih malignih tumora tankog creva.
Adenokarcinom u većini slučajeva nastaje malignom transformacijom adenoma i najčešće je lokalizovan u duodenumu, u različitim fazama diferentovanosti. Rano metastazira u regionalne limfne noduse i u trenutku dijagnostikovanja već se nalazi u uznapredovalom stadijumu. U ostalim segmentima tankog creva adenokarcinom se retko sreće, u jejunumu nastaje kao komplikacija glutenske enteropatije, dok se u distalnoj trećini ileuma javlja udruženo sa Crohnovombolešću. Usled nespecifičnih simptoma, najčešće se otkriva u kasnijim stadijumima bolesti kada je već stvorio metastaze. (vidi kasnije)

Karcinoidi obuhvataju 25% svih malignih tumora tankog creva. Dijagnostikuju se posle 60. godine života, klinički se ispoljavaju crevnom opstrukcijom, nesepecifičnim abdominalnim bolom, retko krvarenjem. Najčešće se javljaju u apendiksu, dok su u tankom crevu najčešće lokalizovani u terminalnom ileumu. Karcinoide odlikuje spor, lokalizovan rast uz hematogeno metastaziranje u jetru. Dokazano je da karcinoidi čiji dijametar prelazi 2 cm, imaju veću šansu za metastaziranje uz agresivniji tok i lošiju prognozu. Značajna za ove tumore je njihova neuroendokrina aktivnost. Potvrđeno je da ovi tumori sekretuju vazoaktivne supstance i hormone, najčešće serotonin. Serotonin produkovan u lokalizovanom karcinoidu, najčešće cirkulacijom putuje u jetru, gde biva inaktivisan. Ako je tumor već metastazirao u jetru, produkovani serotonin neće biti inaktivisan, te će se stoga najčešće razviti karcinoidni sindrom. Pomenuti sindrom, odlikuje se najčešće crvenilom u licu, glavoboljom, gubitkom u telesnoj težini, dijarejom, grčevima i bolovima u stomaku. Postojanje ovog tumora obavezno zahteva CT jetre, kao i ispitivanje hipofize, tireoidne i nadbubrežne žlezde usled česte povezanosti sa MEN sindromima. (Multipla endokrina neoplazija). U dijagnostici osim vizuelizacionih metoda, pomaže nam i merenje hromogranina A u serumu kao i merenje metabolita serotonina u urinu sakupljenom tokom 24h.

Limfomi predstavljaju vrlo heterogenu grupu malignih tumora. Javljaju se kod mlađih osoba, dok u detinjstvu predstavljaju najčešće maligne tumore u celom gastrointestinalnom traktu. Dijagnoza se postavlja isključivo histološki i imunohistohemijskim metodama nakon uzimanja biopsije.

Klasifikacija
 • B-ćelijski
     - Burkittov limfom
     - Burkitt-like limfom
     - MALT limfom
     - Difuzni krupnoćelijski B-limfom
 • T-ćelijski
     - Periferni T-ćelijski limfom sa enteropatijom

Incijalno se javljaju kao submukozni tumori koji se šire, prominiraju u lumen i klinički manifestuju znacima mehaničkog ileusa i subokluzije.
**Burkittov limfom nastaje u Peyerovim pločama, formira polipoidne strukture i ima visok proliferacijski indeks ( Ki67 blizu 100%), retko se javlja i uglavnom je udružen sa HIV infekcijom.Tumor pripada limfomima visokog stepena maligniteta.
**MALT limfom potiče od ćelija marginalne zone limfnog folikula, tumor je niskog stepena maligniteta iako rano metastazira u regionalne limfne noduse.  Hronični enteritisi u detinjstvu predstavljaju faktor rizika  za nastanak ovog limfoma. Čest je u mediteranskim zemljama. Intestinalni T-ćelijski limfom je izdvojen entitet perifernog T-ćelijskog limfoma koji se javlja kao komplikacija nelečene glutenske enteropatije.


Maligni GIST (nekadašnji lejomiosarkom) predstavlja maligni tumor izgrađen od abnormalno izmenjenih Cahalovih ćelija iz zida tankog creva (pacemaker GIT-a). Pored tankog creva, ovi tumori se često nalaze i u želucu. GIST mogu imati različitu prognozu (postoje i benigni oblici), zavisno od njihove veličine, postojanja metastaza i lokalizacije. Pored tankog creva, ovi tumori se češće nalaze u želucu. Tumori su mekani, izuzetno osetljivi i lako krvare, pa se stoga jako često otkrivaju prilikom dijagnostičkih procedura indikovanih usled krvi u stolici. Ovi tumori se takođe često nalaze kao slučajan nalaz prilikom neke druge operacije na tankom crevu (ileus, mezenterijalna tromboza). Obavezna je resekcija, patohistološka analiza, kao i određivanje mitotskog indeksa.


Klinička slika

Klinička slika malignih tumora tankog creva je generalno nespecifična. Mogu postojati okluzije, subokluzije GITa sa kliničkom slikom mehaničkog ileusa. Čest pratilac je i krv u stolici koja je najčešće tamno crvene, kestenaste boje (melena); kao i gubitak na težini uz nedostatak apetita. Kao posledica krvarenja, često se razvija i anemija. Često se javlja i bol u gornjem i srednjem delu stomaka, bol je najčašće tupog modaliteta i pojačava se nakon obroka. Ponavljamo, ovi simptomi su nespecifični, najčešće su uzrokovani drugim faktorima, ali zahtevaju obavezan pregled specijaliste praćen dijagnostičkim i vizuelizacionim metodama. Kao što smo napomenuli u delu teksta kod karcinoida, on ima specifičnu kliničku sliku uzrokovanu sekrecijom serotonina, koja se ogleda dijarejom, grčevima i bolovima u stomaku, crvenilom u licu, glavoboljom i čestim povraćanjem.


Dijagnostika


U dijagnostici malignih tumora tankog creva koriste se:

-Klinički pregled koji podrazumeva auskultaciju abdomena (traži se zvuk lokalizovano pojačane peristaltike) i palpaciju abdomena radi otkrivanja bolne osetljivosti i tumorskih masa (kasniji stadijumi tumora)
-Analize krvi podrazumeva kompletnu krvnu sliku (RBC, gvozđe), koncentracija serotonina, hromogranina A,
CA19-9 i CEA tumorskih markera
-Vizuelizacione metode:
-RTG abdomena- može pokazati hidroaerične nivoe kao znakove opstrukcije
-Barijumska enterokliza- putem gastrične sonde, barijumski kontrast unosi se direktno u tanko crevo, ispunjava lumen tankog creva i prikazuje arhitekturu nabora sluznice, otkrivajući tumorske mase kao minuse u senci ili sekundarne ulcerozne promene kao pluseve u senci
-Ultrazvuk abdomena- neinvazivna metoda za otkrivanje metastaza u jetri, većih tumorskih masa u zidu creva
-Kompjuterizovana tomografija (CT) otkriva tumorske promene u zidu creva, uvećane limfne čvorove mezenterijuma, kao i sekundarne metastatske depozite. Može se koristiti i za CT navođenu biopsiju, prilikom koje interventni radiolog dobija deo tumora smanjujući potrebe za biopsijama otvorenom hirurgijom. Pri tome, hirurg dobija adekvatnu informaciju o tipu tumora čak i pre same operacije otklanjanja. Poseban modul rada je i CT arteriografija koja nam otkriva krvarenja u zidu tankog creva

Endoskopije

Endoskopije predstavljaju metode vizualizacije prilikom kojih gastroenterolog putem cevi/sonde pregleda unutrašnjost GITa i opisuje eventualne promene. Uz pomoć ovakvih metoda dijagnostike, moguće je dobiti uzorak tumora, što je značajno za dalji tok lečenja jer omogućava preciznu dijagnozu patologa. Najčešće rađene endoskopije su:

-Gastroskopija- Pacijenti gutaju sondu, prilikom pregleda gastroenterolog opisuje stanje sluznice jednjaka, želuca i početnog dela duodenuma
-Endoskopija kapsulom- Ova metoda je najkomfornija za pacijenta. Tokom nje pacijent guta pilulu sa kamerom, koja šalje video na računar preko kojeg lekar prati stanje sluznice i eventualne promene u zidu creva. Nije moguće uzeti biopsiju. Na našim prostorima moguće je izvršiti ovaj pregled uz participaciju pacijenta, koji samostalno kupuje pilulu sa kamerom.
-Enteroskopija dvostrukim balonom- Ova metoda prevazilazi ograničenja klasične gastroskopije. Na kraju sonde, nalaze se dva balona koja šire lumen creva, time omogućavajući prolaz kamere. Ova metoda izvodi se pod sedacijom ili opštom anestezijom. Moguće je izvršiti biopsiju tumorske promene prilikom ovog pregleda.



 

 

Staging i TNM klasifikacija



TNM klasifikacija je najčešće korišćen metod u određivanju stadijuma bolesti. Klasifikacija koju Vam predstavljamo koristi se za staging karcinoma tankog creva, dok je situacija kod staginga limfoma nešto drugačija. Ova klasifikacija sastavljena je od tri komponente koje se individualno sagledavaju, a to su:

T (tumor)-komponenta koja označava direktno rast tumorskog tkiva
N (nodus)-komponenta koja određuje zahvaćenost limfnih čvorova
M (metastaza)- komponenta koja određuje postojanje sekundarnih depozita tumorskog tkiva

T – Primarni tumor
TX-Primarni tumor ne može biti analiziran
T0-Primarni tumor nije uočljiv metodama dijagnostike
Tis- Carcinoma in situ- Karcinom tankog creva lokalizovan u okviru samog epitela
T1-Tumor invadira laminu propriu i submukozu
T2 Tumor invadira laminu muscularis
T3 Tumor je lokalno invazivan, prolazi kroz mišićni sloj, prodirući u subserozni sloj ili retroperitonealni prostor. Veličina invazije je do 2 cm
T4 Tumor perforira visceralni peritoneum, uz prolazak u retroperitoneum ili u druge organe unutar trbušne duplje (najčešće invadira susedne vijuge tankog creva, mezenterijum ili retroperitoneum dublje od 2 cm)

N – Regionalni limfni čvorovi
NX Regionalni limfni čvorovi ne mogu biti analizirani
N0-Nema depozita u regionalnim limfnim čvorovima
N1-Prisutni depoziti/metastaze u jednom ili dva regionalna limfna čvora
N2-Prisutni depoziti/metastaze u tri ili više regionalna limfna čvora


M – Distalne Metastaze
MX Distalne metastaze ne mogu biti analizirane
M0 Nema distalnih metastaza
M1 Distalne metastaze prisutne



Staging tumora

Stage 0- Tis, N0, M0- carcinoma in situ, bez zahvatanja limfnih čvorova, bez metastaza
Stage I- T1 N0 M0 ili T2, N0, M0- tumor invadira laminu propriu i submukozu, bez zahvatanja limfnih čvorova i metastaza
Stage IIA- T3 N0 M0- tumor invadira subserozu, retroperitoneum manje od 2cm, bez zahvatanja limfnih čvorova i distalnih metastaza
Stage IIB-T4 N0 M0- tumor invadira susedne organe, retroperitoneum i mezenterijum preko 2cm, bez zahvatanja limfnih čvorova i distalnih metastaza
Stage IIIA- Bilo koji T, N1, M0- T stadijum nebitan, postoje metastaze u jednom ili dva lokalna limfna čvora, bez distalnih metastaza
Stage IIIB- Bilo koji T, N2, M0- T stadijum nebitan, postoje metastaze u tri ili više lokalnih limfnih čvorova, bez distalnih metastaza
Stage IV-Bilo koji T, bilo koji N, M1- T stadijum nebitan, postoje metastaze u lokalnim limfnim čvorovima, postoje distalne metastaze!




Prognoza

Prognoza malignih tumora tankog creva, iznosi se u vidu stope 5-godišnjeg preživljavanja. Ovaj broj predstavlja procenat obolelih od malignog karcinoma tankog creva, u određenom stadijumu, koji su živi 5 godina nakon postavljanja dijagnoze. Ovakav vid računanja ne uzima u obzir pacijente koji su preminuli zbog drugih komorbiditeta, te se ova „falinka“ uzima kao glavni nedostatak. Prognoza zavisi od histološkog podtipa malignoh tumora, metodologije lečenja, prisutnosti komorbiditeta, godina starosti, opšteg stanja..

Stage

Očekivano 5-godišnje preživljavanje

Stage I

55%

Stage IIA

49%

Stage IIB

35%

Stage IIIA

31%

Stage IIIB

18%

Stage IV

5%






Terapija

Terapija malignih tumora tankog creva podrazumeva multidisciplinarni pristup hirurga, radiologa, onkologa i stručnjaka iz pridruženih polja medicine. Jasno definisani protokoli terapije podrazumevaju hirurško lečenje, radioterapiju i hemoterapiju kao modalitete lečenja ovih tumora. Glavni faktori u određivanju najbolje terapijske opcije su veličina tumora, lokalizacija, status lokalnih limfnih čvorova i postojanost distalnih metastaza.

Eksterni linkovi