Gliom (CNS / Oči)

Fiziološka uloga glija ćelija
Dva osnovna tipa ćelija nervnog tkiva su su nervne ćelije (neuroni) i neuroglijske (glija) ćelije. Glija ćelije okružuju neurone i obezbeđuju im uslove za život i funkcionisanje. Najnovija istraživanja pokazuju da je broj glija ćelija približno isti broju neurona, koji iznosi oko 1011.

U centralnom nervnom sistemu (CNS) postoje 4 tipa glija ćelija:
  1. Oligodendrociti (izgrađuju mijelnski omotač oko nerava CNS-a)
  2. Mikroglije (imaju fagocitnu aktivnost)
  3. Ependimske ćelije (oblažu zidove moždanih komora i kanala)
  4. Astrociti (imaju ulogu vezivnog tkiva CNS-a, održavaju homeostazu kalijuma u ekstracelularnoj tečnosti mozga, , sprečavaju nespecifično širenje ekscitacije, posreduju u razmeni materija između krvi i neurona, stimulišu razvoj neurona i krvno-moždane barijere...) 

Tumori glioma
Gliom je tumor glija ćelija. Može biti benigni (sporo raste i ne širi se na ostale delove tela) i maligni – kancer (brzo raste i može se proširiti na ostale delove tela). Gliom se češće javlja u mozgu, a može se javiti i u kičmenoj moždini. Gliomi čine 80% svih kancera mozga.

Podele
Prema tipu ćelija, gliomi mogu biti:
   • Oligodendrogliomi. Potiču iz oligodendrocita. Češći su kod muškaraca. Oko 3% moždanih tumora. Vrlo čest simptom ovim glioma su napadi. Ovi tumori imaju bolju prognozu od većine ostalih glioma.
   • Ependimomi. Potiču iz ependimskih ćelija, u moždanim komorama ili kičmenoj moždini. Čine oko 10% moždanih tumora kod dece, i češće pogađaju mlađe od 10 godina.
   • Astrocitomi. Potiču is astrocita. Ovo su najčešći gliomi. Javljaju se u velikom mozgu, ali mogu se javiti i u malom mozgu. Glioblastoma multiforme je high-grade astrocitom. To je najkancerozniji od svih moždanih tumora.

Prema stupnju razvoja, gliomi mogu biti:
   • ''Low grade''. Ovi tumori su benigni, dobro diferencirani. Prognoza za pacijenta je dobra. Međutim, ovi tumori evoluiraju vremenom u teži stupanj, a i česte su recesije.
   • ''High grade''. Ovi tumori su maligni, nediferencirani, anaplastični (ćelije tumora gube morfološke karakteristike zrelih ćelija i dolazi do poremećaja njihovih međusobnih odnosa) i izuzetno vaskularizovani - neoangiogeneza se javlja zbog čestih područja hipoksije i nekroze u tkivu tumora. Prognoza je gora, zbog sposobnosti infiltracije u druga tkiva. Ovi glioma često narušavaju krvno-moždanu barijeru. Ne metastaziraju putem krvotoka, ali se mogu proširiti putem cerebrospinalne tečnosti - tako nastaju ‘drop-metastaze’ u kičmenoj moždini. 

Postoje i druge podele kancera prema stepenu razvoja, od kojih je najčešća ona od strane Svetske zdravstvene organizacije (WHO) koji gradira stepen razvoja tumora od I stepena (najniži stepen razvoja, najbolja prognoza) do IV stepena (najrazvijeniji oblik tumora, najgora prognoza).

Prema lokaciji, gliomi mogu biti:
   • Supratentorijalni: Gliomi su iznad tentoriuma (membrane malog mozga), u velikom mozgu. Uglavnom kod odraslih (70%).
   • Infratentorijalni: Gliomi su ispod tentorijuma, u malom mozgu. Uglavnom kod dece (70%).
   • Gliomi moždanog stabla: Ovi tumori se difuzno infiltriraju u moždano stablo, i rastu između neurona. Najčešće se javljaju kod dece školskog uzrasta. Ne mogu biti hirurški uklonjeni jer su isprepletani sa normalnim moždanim tkivom - agresivna operacija bi izazvala ozbiljnu štetu nervnim strukturama koje su vitalne za mišićne i očne pokrete, gutanje, disanje i svest.
   • Gliomi optičkog puta: infiltriraju optičke nerve, i mogu dovesti do gubitka vida. Predispoziciju za razvoj ovih glioma imaju ljudi sa neurofibromatozom.

Uzroci
Tačan razlog nastanka glioma nije poznat. Mogući uzroci su:
   - Hereditarni genetski poremećaji (kao npr. neurofibromatoze) su predispozicija za nastanak glioma.
   - Nasledni polimorfizam DNK repair-gena ERCC1, ERCC2 i XRCC1 povećava rizik od glioma.
   - Epigenetska represija DNK repair-gena česta je kod progresivnog glioblastoma. Na primer, metilacija DNK ‘’repair’’ gena  - MGMT promotera, je primećena kod 60% pacijenata sa glioblastomima. Javlja se deficit MGMT proteina. Drugi slučaj epigenetske represije, uočen kod 50% pacijenata, jeste represija ERCC1 gena, pri čemu se javlja deficit ERCC1 proteina.
   - Mutacije DNK repair-gena. Pri smanjenoj ekspresiji DNK repair gena, DNK oštećenja se akumuliraju u ćeliji u višem stepenu nego obično, što dovodi do mutacija. Mutacije kod glioma se često javljaju u genu za izocitrat-dehidrogenazu: IDH1 i IDH2 geni. Mutacije IDH1 gena se javljaju kod 80% glioma. 
   - N-nitrozo jedinjenja. Neka istraživanja pokazuju da N-nitrozo jedinjenja mogu povećati rizik od moždanih tumora (i kod dece i kod odraslih). Istraživači su uočili da su pacijenti sa moždanim tumorima više jeli prezervisanu hranu (tj. hranu u koju su dodate soli, šećeri, nitrati, nitriti ili slično), a manje hranu bogatu vitaminom C (voće i povrće). Ovo je bilo izraženije kod muškaraca nego kod žena.
   - Elektromagnetno zračenje. Gliomi se povezuju sa elektromagnetnim zračenjem iz mobilnih telefona, mada neka istraživanja nisu pronašla vezu između njih. Dalja istraživanja su u toku.
   - Mutacija tumor-supresorskog proteina 53 (p53). Rano u razvoju dolazi do mutacije p53, čija  je uloga očuvanje genoma i indukcija apoptoze ukoliko dođe do njegovog oštećenja.
   - Citomegalovirus. Mnogi glioblastomi su inficirani citomegalovirusom, koji ubrzava njihov razvoj.
   - Različiti onkogeni mogu doprineti razvoju glioma

Faktori rizika
Faktori rizika za gliome nisu jasno definisani. Mogu se javiti kod svih ljudi, češće kod odraslih. Češće su prisutni kod muškaraca nego kod žena, i kod bele nego kod crne rase.
Oprečni rezultati u raznim istraživanja pokazali su veću učestalost glioma kod farmera, učitelja, prodavaca, mesara i inženjera, međutim to nije potvrđeno.

Znaci i simptomi
Simptomi zavise od dela CNS-a koji je zahvaćen tumorom. Simptomi se pojavljuju postepeno, ili se ne ispoljavaju uopšte.
Moždani gliomi mogu izazvati glavobolju, povraćanje, napade, promene raspoloženja, probleme sa govorom, poremećaje kranijalnih nerava (kao rezultat povišenog intrakranijalnog pritiska). Gliom optičkog nerva može izazvati gubitak vida.
Gliom kičmene moždine može izazvati bol, slabost u ekstremitetima.

Dijagnoza
   - Medicinska istorija i fizički pregled - uključuje ispitivanje pacijenta o simptomima i ličnoj i porodičnoj anamnezi.
   - Neurološko ispitivanje: vida, sluha, senzacija, snage, ravnoteže, koordinacije, refleksa i sposobnosti razmišljanja.
   - Pregled očiju - radi utvrđivanja otoka oka (papiledema), kao znaka pritiska tumora na optički nerv. Papiledem zahteva hitnu medinsku intervenciju.
   - MRI i CT.            
   - Biopsija. Procedura kojom se uzima mali uzorak tumora za ispitivanje ispod mikroskopa. Može biti rađena istovremeno sa operacijom. Primer mikrosopskog preparata anaplastičnog astrocitoma može se videti na slici ispod.

Prognoza
High-grade gliomi. Retko su izlečivi. Prognoza za pacijente sa high-grade gliomima je loša, posebno kod starijih pacijenata. Jednu godinu posle postavljanja dijagnoze, polovina pacijenata preživi. Dve godine posle postavljanja dijagnoze, preživi samo četvrtina.
   • Pacijenti sa anaplastičnim astrocitomima prežive oko 3 godine posle postavljanja dijagnoze.
   • Pacijenti sa glioblastoma multiforme, imaju najgoru prognozu: vreme preživljavanja pacijenta je manje od godinu dana posle postavljanja dijagnoze.

Low-grade gliomi. Za ove tumore prognoza je optimističnija. Stopa preživljavanja 10 godina posle postavljanja dijagnoze je oko 50%. Pacijenti sa low-grade oligodendrogliomom, prema istraživanjima, prežive oko 12-16 godina.

Terapija

Lečenje moždanih glioma zavisi od lokacije, tipa ćelija i stepena maligniteta. Uglavnom lečenje podrazumeva kombinovani pristup:
   1. Operacija. Ovo je najčešći vid lečenja, i zahteva kraniotomiju. Tokom operacije se uzima uzorak tkiva na kom patolog radi biopsiju, kako bi utvrdio karakteristike tumora. Nekada je operacija hitna procedura zbog pritiska glioma na druge delove mozga. Kao pravilo, nakon kompletnog hirurškog odstranjivanja, uvek ima recesija. Zato se često zovu i rekurentni kanceri mozga.
   2. Radijaciona terapija se vrši posle operacije, za neke tipove glioma, ili za one gliome gde operacija nije moguća. Tri tipa radijacione terapije se koristi u ovu svrhu: eksterna zračna terapija, stereotaktična radiohirurgija i interna radijacija.  
   3. Hemoterapija. Preporučuje se kod high-grade glioma, posle operacije i radijacione terapije.

Temozolomid je oralni hemoterapeutik. Prelazi krvno-moždanu barijeru i trenutno se koristi kod high-grade tumora. Kod glioblastoma multiforme (tj. high-grade astrocitom), pokazalo se da je temozolomid efikasan lek za produžetak života i usporavanje rasta glioma. Međutim, u jednoj analizi pokazano je da temozolomid može indukovati mutacije DNK, sa zaključkom da bi nepromišljena upotreba temozolomida mogla pogoršati prognozu preživljavanja.   

Bevacizumab je monoklonsko antitelo. Kod rekurentnih high-grade glioblastoma, istraživanja pokazuju da bevacizumab (u kombinaciji sa konvencionalnom hemoterapijom) može suprimirati neoangiogenezu, što daje ohrabrujuće rezultate.