Melanom (Koža)

Opšti pojmovi

Koža predstavlja najveći organ ljudskog tela sa ukupnom površinom od 1,5 – 2 m2.
Sastoji iz tri sloja:
1. Epiderma (epidermis) –  od ćelija sa znojnim i sebacealnim žlezdama, noktima i dlakom
2. Derma (dermis) – pretežno vezivno – tkivna struktura
3. Hipoderma (hypodermis) – pretežno od masnog tkiva.

Melanom je tumor kože koji nastajem malignom transformacijom melanocita. Melanociti su ćelije smeštene u epidermu, i njihova glavna funkcija jeste sinteza i distribucija pigmenta melanina. Razlika u boji kože je genetski uslovljena zbog razlike u nivou sinteze melanina, kao i u njegovoj distribuciji, a ne po broju melanocita.

Epidemiologija 

Incidenca melanom u Srbiji je 4.2 novootkrivena slučaja godišnje na 100 hiljada ljudi. Melanom je nešto češći kod muškaraca. Incidenca javljanja melanoma raste iz godine u godinu, što se objašnjava povećanom izlaganju suncu i UV zračenju, posebno u ranom period života. Melanomi mogu da se jave u svim životnim dobima, ali se značajno češće dijagnostikuju nakon pedesete godine života. Kod osoba bele rase učestalost ovih tumora je značajno veća nego kod osoba crne rase. Po studiji rađenoj 2012. godine Srbija je 25. zemlja u svetu po standardizovanoj učestalosti melanoma. Neke od prvih su Danska, Francuska, Australija i Belgija.

Patogeneza i faktori rizika

Melanomi najčešće nastaju iz mladeža i displastičnih mladeža, manjim delom iz melanocita neizmenjene kože. Tok bolesti zavisi od pojave i selekcije agresivnih tumorski ćelija i odbrambene sposobnosti organizma. Melanomi su crne ili braon boje, ali mogu biti i u boji kože, roze, crveni, ljubičasti, plavi ili beli. Češće se javlja kod žena. Ukoliko se melanom dijagnostikuje i sa lečenjem krene blagovremeno gotovo je uvek izlečiv. U suprotnom širi se na druge delove tela gde postaje težak za lečenje, najčešće sa fatalnim ishodom.

Faktori rizika za melanom obuhvataju porodičnu istoriju melanoma, ličnu istoriju melanoma ili drugih tumora kože, solarijumi kao i preterano izlaganje sunčevom svetlu. Ljudi sa svetlim tenom, plavom ili crvenom kosom, plavim očima, i pegama, koji imaju tendenciju da izgore na suncu umesto da dobiju na boji, imaju veći rizik za razvoj melanoma.  Pojedinci sa velikim brojem tipičnih, atipičnih i displastičnih mladeža takođe imaju veću učestalost melanoma. Atipični i displasični mladeži su važne prekusorske lezije za melanom i služe kao markeri povećanog rizika.

Postoje dve vrste mladeža:
· normalni – male, braon fleke ili izrasline koje se pojavljuju u prvih nekoliko decenija života kod gotovo svih ljudi  
· atipični – često prekurskori melanoma.

Izlaganje suncu, posebno UV zračenju je ključan faktor rizika za nastanak melanoma. Opekotine od sunca u ranom detinjstvu naročito povećavaju rizik, ali i kasnija izloženost (u odraslom dobu) može biti značajan faktor. Melanomi nastaju iz melanocita, koji se nalaze pretežno u bazalnom sloju epiderma i pomoću tirozinaze proizvode pigment melanin, koji ima svrhu da štiti ćelije od štetnih uticaja UV zraka. Izloženost UV zracima zavisi od mesta života. Tako da ljudi koji žive bliže ekvatoru su pod većim rizikom od razvijanja melanoma od ljudi koji žive dalje od ekvatora, takođe život u regionima sa tankim slojem Ozonskog omotača, kao na Antartiku značajno povećava šansu razvijanja melanoma.

Strategija zaštite od UV zračenja:

· Izbegavanje sunčeve svetlosti kada je najjača (10 – 16h)  
· Koristiti zaštitne odevne predmete – naočare, kape, odeću  
· Koristiti proizvode za zaštitu od sunčeve svetlosti (preporuka je SPF 15+, široki UVA/UVB spektar i multifunkcionalne preparate)

10% pacijenata sa melanomima imaju pozitivnu porodičnu istoriju melanoma. CDKN2A je najznačajniji gen u nastanku melanoma, ovaj gen ima značajaa u regulaciji ćelijskog ciklusa. U porodicama koje imaju visok rizik za razvoj melanoma od 25-40% članova tih porodica ima mutacije CDKN2A gena. Rizik od razvijanja melanoma kod pojedinaca sa CDNK2A mutacijama je između 30% i 90% do 80. godine života u zavisnosti od geografske lokacije. Aktivirajuća mutacija B-RAF gena se može naći u 50% melanoma, i 20% melanoma ima mutacije u N-RAS genu.

Znaci i simptomi melanoma

Najčešći znak melanoma je pojava novog mladeža ili promene postojećeg mladeža. Promena se može desiti bilo gde na telu, ali su najčešće pogođene oblasti leđa (muškarci) i noge (žene). Melanomi su retki u oblastima koje su zaštićene od izlaganja suncu kao što su npr. koža glave i zadnjice.
U većini slučajeva imaju nepravilan oblik i neravnomernu boju. Mladež može biti veći od normalnog, a česte su pojave svraba i krvarenja. Krvarenje i ulceracije su znak uznapredovalog melanoma. Većina melanoma su različite nijanse braon boje, takođe mogu biti crne, plave ili roze boje.

Ako je mladež ili pigmentisana regija na koži promenjena ili nenormalnog izgleda, sledeći testovi i procedure mogu pomoći da se melanom dijagostikuje:

• Kožni test – Lekar proverava kožu pacijenta, mladeže, belege i druge pigmentisane regije koje izgledaju nenormalno u boji, veličini, obliku i teksturi. Teško je napraviti razliku u boji benignog mladeža i melanoma u ranoj fazi.  
• Biopsija – Postupak za uklanjanje abnormalnog tkiva i male količine normalnog tkiva oko njega. Nakon toga patolog posmatra ćelije pod mikroskopom i podnosi histopatološki nalaz. Ako je abnormalan mladež ili lezija malignog porekla, uzorak tkiva može biti testiran i na određene promene gena. Biopsija je neophodna kako bi isključile druge dijagnoze kao što su plavi nevus, pigmentni bazocelularni karcinom kože, seborojična keratoza i hemangiomi. 


ABCDE pravilo u prepoznavanju melanoma:
• A - Asimetrija
Ako povučete liniju kroz mladež za koji se sumnja da je maligni, dve polovine neće odgovarati, što znači da je asimetričan – znak upozorenja za melanom.
• B - Border (ivica)
Kod melanoma ivice su neujednačene i izrezane - posledica invazije prema okolnom tkivu
• C - Colour (boja)
Većina benignih mladeža su iste boje – nijansa smeđe. Postojanje neujednačenosti boje ili prisustvo više boja je još jedan znak upozorenja.
D - Dijametar
Benigni mladeži obično imaju manji prečnik od malignih. Maligni su u dijametru veći za veličinu gumice na olovci (6mm), ali mogu biti i manji, kada se prvi put pojave. 
Dijametar veći od 5 mm
• E - Evolving (elongacija i evolucija)  
Benigni mladeži izgledaju isto tokom vremena. Treba biti na oprezu kada mladež počne da se menja ili razvija na bilo koji način i javiti se lekaru. Svaka promena mladeža u veličini, obliku, boji, visini, ili njegovo krvarenje i svrab i stvaranje krasti ukazuju na ozbiljni opasnost.

Većina pacijenara koji se javljaju sa melanomom nema udaljenu metastatsku bolest, samim tim ekstenzivna evaluacija asimptomatskih pacijenata i traženje metastaza nije neophodno, metastaze ćemo tražiti kod onih pacijenata koji imaju veće melanome I kod onih koji imaju patološke biohemijske nalaze.

Podela melanoma

1. Melanom sa površinskim širenjem ( Superficial spreading melanoma) – najčešći je oblik melanoma kod belaca i kod njih predstavlja oko 65 – 70 % svih melanoma. Najčešće se javlja na leđima muškaraca i na potkolenicama žena između 40 – 50 godina.  U početku ima tendenciju da se širi radijalno, tako da ne predstavlja problem. Problemi počinju kada krene vertikalno širenje tumora, tako da može da se proširi  na druge delove tela.

2. Nodularni melanom – dijagnostikuje se kod 15 – 20% svih obolelih od melanoma. Karakteristično je da nema fazu radijalnog rasta već se odmah širi vertikalno i ukoliko se ne uklone na vreme mogu naglo da progrediraju. Ovaj tip melanoma češći je kod muškaraca kao i kod osoba crne rase. Najčešće rastu na prethodno normalnoj koži vrata, leđa i grudi. Izgled: crvene ili crne boje sa čestim krvarenjima. 

 3. Lentigo maligna melanoma – 5% melanoma jesu Lentigo maligna melanoma. Najčešće se razvijaju kod starijih ljudi, naročito onih koji su provodili dosta vremena na otvorenom. Progresija mu je spora tokom godina, a eksprimira se u oblastima koje su često izložene suncu, npr. koža lica.

  4. Akralni lentiginozni melanom (Acral lentiginous melanoma) – retka je vrsta melanoma koja se javljna obično na dlanovima i tabanima, prstima šaka i stopala, ili ispod noktiju. Ovaj melanom rano i brzo duboko infiltruje tkivo tako da ima lošu prognozu. Prognoza je lošija i s tim da se pacijenti kasno javljaju dermatologu pa se dijagnoza ne postavlja na vreme. Ono što je za ovaj tip melanoma specifično jeste da sunčevo zračenje nije glavni faktor rizika za razvoj. Ovaj tip melanoma je češći kod ljudi crne rase. 

Terapija

Tok i prognoza

Do skoro se smatralo da prognoza melanoma malignum najviše zavisi od debljine tumora nađene u vreme postavljana dijagnoze i stadijuma u kome je tumor. Debljina tumora se određuje na histološkom preparatu, merenjem udaljenosti od granuloznog sloja do najdublje tačke do koje su dostigle maligne ćelije infiltritajući derm/hipoderm. Ova debljina se izražava u milimetrima i označava kao Breslow indeks. Danas je Breslow indeks zamenjen sa AJCC indeksom.
AJCC - American Joint Committee on Cancer – sistem klasifikacije za opisivanje stepena progresije bolesti kod pacijenata sa karcinomom koristi TNM sistem bodovanja: veličina i invazivnost tumora, zahvaćenost limfnih čvorova (lymph nodes), metastaze.  Kada se TNM sistem postavi dodeljuju se stadijumi.
Detaljan AJCC Stage-ing
Prognoza (šansa za oporavak) i mogućnost lečenja zavisi od:
   · debljine tumora i pozicije u telu
   · brzine deljenja ćelija kancera
   · postojanja ulceracija i krvarenja tumora
   · broja zahvaćenih limfnih čvorova
   · broja mesta na koja se kancer proširio
   · nivoa laktat-dehidrogenaze (LDH) u krvi
   · mogućih mutacija u genu –BRAF
   · starosti pacijenta i opšteg zdravstvenog stanja
Značajni faktori
Pol - žene – bolja prognoza
Uzrast - gore posle 50. godine, naročito za muškarce
Lokalizacija - lošije: trup, nadlaktice, vrat, kapilicijum
Pacijenti sa Stage I bolesti imaju 10-ogodišnje preživljavanje od 80-90%
Pacijenti sa Stage II bolesti imaju 10-ogodišnje preživljavanje od 40-60%
Pacijenti sa Stage III bolesti imaju 5-ogodišnje preživljavanje od 20-70% u zavisnosti od broja zahvaćenih limfnih čvorova.
Pacijenti sa Stage IV bolesti imaju 5-ogodišnje preživljavanje od 15-20%.

Terapija za melanome in situ, Stage I i Stage II

Nakon postavljanaja dijagnoze melanoma, standardna terapija je ekcizija tumora. Ekcizija tumora obuhvata isecanje melanoma zajedno sa delom normalne kože koja ga okružuje. Osežnost resekcije u normalno tkivo zavisi od debljine melanoma, tj koliko on zadire duboko u kožu. Razvojem hirurgije i sticanjem više saznanja o melanomima i iskustvu u operisanju tih tumora značajno se smanjio obim operacije melanoma tako da se danas iseca dosta manje okolne zdrave kože nego što je to bio slučaj u ranijim decenijama.

-Za melanoma in situ, dovoljna je i ekcizija klinički normalne kože 0.5cm oko tumora.
Za melanoma čija je debljina manja od 1mm, margina od 1cm je preporučena.
Ako je debljina melanoma između 1 i 4mm, preporučuje se margina za ekciziju od 1 do 2cm.
Za melanoma deblje od 2 mm najbezbednije je uraditi ekciziju sa marginom od 2cm u normalnu kožu.  U kozmetički senzitivnim zonama (licu, ušima, šakama), može biti teško postići željenu margin oko tumora ali je poželjno da je ona minimalno 1cm.

Biopsija limfnog čvora čuvara (sentinel limfnog čvora-SNLN) je tehnika koja efikasno procenjuje da li postoje mikroskopske metastaze u limfnom čvoru. Ona se zasniva na konceptu da se limfa iz određenih regiona kože prvo drenira u određeni limfni čvor. Ova tehnika se izvodi tako što u mesto primarnog melanoma ubrizgamo plavu boju (isosulfan plavo), radiofarmak (tehnecijum) , ili oba. Kada koristimo kombinaciju tehnika značajno povećavamo šansu otkrivanja limfnog čvora čuvara.

Biopsijom limfnog čvora čuvara možemo da evaluiramo prisustvo mikrometastaza bez bioptiranja svih drugih lokalnih limfnih čvorova. Biopsija sentinel limfnog čvora se preporučuje svaki put kada je melanoma 1mm ili deblji. Terapeutska limfadenektomija (uklananje limfnih čvorova) je najbolja terapija za prisustvo regionalnih metastaza melanoma u limfne čvorove.

Post-hirurška adjuvantna terapija se može koristiti kod pacijenata sa visokim rizikom za rekurencu melanoma (melanoma veći od 4mm ili zahvaćenost limfnog čvora) i ona najčešće obuhvata imunološku terapiju.

Terapija za melanome Stage III i Stage IV

Melanomi mogu da metastaziraju u bilo koji organ, ali češće to rade u pluća, druge delove kože, jetru i mozak. Do nedavno je prosečno preživljavanje pacijenata sa metastatskim melanomomima bilo relativno kratko, od 5 do 11 meseci. Ali sa novim terapijskim pristupima kao što su imunoterapija i molekularno ciljana terapija prosečno preživljavanje se znatono produžilo.

Imunološka terapija


Jedno od najznačajnijih dostignuća u terapiji melanoma je imunološka terapija. Korišćenjem sintetski proizvedenih proteina koji imitiraju prirodni imuni sistem, ili inhibiraju proteine koji blokiraju normalne funkcije imunog sistema, imunoterapija povećava sposobnost tela da se bori protiv bolesti.
Danas najuspešnija imunoterapija za lečenje melanoma je Checkpoint Blockade Therapy.
Čine je tri pojedinačna i jedan kombinovani lek. Ova terapija značajno produžava život metastatskim pacijentima sa melanomom.
Prvi uspešan lek u terapiji bio je ipilimumab, odoren 2011.godine za pacijente u IV stadijumu melanoma. Njegov mehanizam dejstva je blokada CTLA – 4 , proteina koji funkcioniše kao kočnica za imuni sistem. Blokiranjem CTLA – 4 ipilimumab omogućava da se T – limfociti više stvaraju čime se pojačava odbrambena funkcija organizma u borbi protiv melanoma. Ova terapija se često naziva anti-CTLA – 4 terapija. Krajem 2015.godine FDA je odobrila upotrebu ipilimumaba u III stadijumu, nakon što su uklonjeni tumori i lokalne limfne žlezde. U ovom slučaju ipilimumab je korišćen kao dopuska terapija u cilju sprečavanja pojave recidiva i mogućih metastaza izvan limfnih čvorova.

2014.godine FDA je odobrila korišćenje još dva dodatna leka u Checkpoint Blockade terapiji – pembrolizumab i nivolumab. Oba leka blokiraju PD – 1 (programiranu ćelijsku smrt – 1) koja suzbija T ćelije. PD – 1 može direktno da komunicira sa ćelijama tumora vezivanjem za ligand – PD – 1 čime se ćelije tumora kriju od napada T – ćelija. Dakle, anti PD – 1 lekovi mogu osposobiti T – ćelije za borbu protiv kancera.  

Oba leka, i pembrolizumab i nivolumab odobrena su za upotrebu kod pacijenata kod kojih je melanom metastazirao i ne može se ukloniti operacijom. Na osnovu rezultata iz 2016.godine pokazano je da su pembrolizumab i nivolumab efikasniji od ipilimumaba i drugih terapija, što ih svrstava u prvu terapijsku liniju kada drugi tretmani nisu pokušavani, ili kao drugu liniju – kada drugi tretmani nisu pokazali uspešnost.

Istraživanja pokazuju da se kod pacijenata na terapiji ipilimumabom bolest vratila nakon 27,6 meseci u odnosu na pacijente na placebu, kod kojih se bolest vratila nakon 17,1 meseci, što je bolje poboljšanje u odnosu na ranije korišćeni lek INF – alfa – 2b. Dugoročnija praćenja pokazala su da ipilimumab povećava preživljavanje kod ovih pacijenata i smanjuje rizik od smrti za 28% u odnosu na placebo tretman (svi praćeni pacijenti prošli su kroz operaciju uklanjanja primarnih tumora). 

Ova istraživanja čine ipilimumab prvim lekom koji dokazano produžava život pacijenata u stadijumu III. Pembrolizumab i nivolumab su trenutno u fazi ranog testiranja kao adjuvantna terapija.  

Kombinovana terapija ipilimumab – nivolumab, za bolesnike sa metastatskim melanomom, pokazuje bolju efikasnost od terapije pojedinačnim lekovima.  Kombinacija ova dva leka smanjuje progresiju bolesti za oko 58% kod prethodno nelečenih pacijenata u poređenju sa 45% smanjenja, kod ipilimumaba, i 19% smanjenja, kod nivolumaba. Od početnih 53 pacijenta tretiranih kombinovanom terapijom ipilimumab – nivolumab čak 68% preživelo je tri godine ili duže.

Target terapija


Ciljana (target) terapija jedna je od najrevolucionarnijih tretmana kod naprednog melanoma. Zasniva se na korišćenju lekova ili drugih supstanci koje prepoznaju i napadaju specifične vrste ćelija kancera, blokirajući funkciju određenih gena, enzima, proteina ili drugih molekula koji promovišu rast i širenje ćelija kancera. Ovakva terapija omogućava ubijanje kancerskih ćelija bez uništavanja zdravih, nemalignih ćelija. 
Pre nekoliko godina pojavio se vemurafenib, inhibitor BRAF gena, koji proizvodi protein koji u normalnim uslovima reguliše rast i razmnožavanje ćelija kože. Međutim, usled specifičnih mutacija na BRAF genu dolazi do abnormalih deoba i rasta ćelija kože. Vemurafenib je lek koji se može vezati za neispravne proteine i deaktivirati ih, što predstavlja mehanizam dejstva ovog leka. Studije su pokazale da u odnosu na hemioterpiju povećava preživljavanje (13,1 mesec u odnosu na standardnu hemioterapiju – 9,7 meseci). Ipak, većina pacijenata na ovom leku razvije rezistenciju , a melanom počne da napreduje.

U novembru 2015.godine FDA je odobrila kombinaciju BRAF/MEK inhibitora, vemurafenib – cobimetinab. Terapija je odobrena za stadijum IV kod pacijenata sa BRAF mutacijama i metastazama po celom telu. Kombinovanim mehanizmima delovanja odlaže se napredovanje bolesti za oko pet meseci u odnosu na odlaganje izazvano primenom vemurafeniba.  Takođe, pacijenti na kombinovanoj terapiji vemurafenib – cobimetinab u proseku žive duže od onih koji su samo na terapiji vemurafenibom (65% pacijenata su živi 17 meseci nakon početka kombinovane terapije, u odnosu na 50% onih koji su na terapiji vemurafenibom).

Hemioterapija


Sa razvojem imunološke i target terapije, hemioterapijski pristup je ukinut kao prva linija izbora u tretmanu metastatskog melanima. Danas se ponekad koristi kao dodatna terapija drugim tretmanima. Najefikasnija je kombinacija bleomicin/vindezin/lomustin/dakarbazin.
Radioterapija


Radioterapija se retko koristi za lečenje primarnog tumora, ali se ponekad može koristiti nakon operacije kako bi se smanjila šansa od recidiva na mestu gde su uklonjeni limfni čvorovi, posebno ako je mnogo čvorova bilo maligno. Takođe, uloga radioterapije se ogleda i u ublažavanju simptoma i bola u određenim oblastima gde se melanom proširio, smanjivanjem ili usporavanjem rasta tumora. Trenutno je u fazi ispitivanje njenog kombinovanog delovanja sa imunološkom terapijom sa ciljem da se poboljša antitumorski imuni odgovor. 

Cilj


Napredak u razumevanju melanoma i imunog sistema stvara uslove za stalim poboljšanjem u lečenju napredovanja bolesti. Značajan broj pacijenata ima korist od do sada primenjivane terapije i žive duže u odnosu na pacijente koji nisu bili na terapiji. Cilj kome se teži jeste utvrditi koje su to metode i kombinacije najpogodnije za najefikasnije smanjenje melanoma i održavanje najboljeg mogućeg kvaliteta života. Mnoge metode i lekovi su dostupni, mnogi su još u kliničkim ispitivanjima, ali se nadamo da će se njihovom pojavom metastatski melanom od smrtonosne bolesti pretvoriti u hronično stanje kojim se može upravljati.

Prevencija i skrining

Najbolji način rane detekcije koji postoji se može postići edukacijom građana o ABCDE karakteristikama melanoma. Preporučuje se i upotreba krema sa SPF faktorom 15+, za šta je neophoda česta primena krema u debelom sloju kreme, jer one su efikasne samo kada se vide, a detaljnim utljavanjem se pravi tanji sloj nego onaj koji je potreban da bi se postigao nivo zaštite koji je naveden na kutiji. Redovna primena krema za zaštitu od sunca ima dokazanu efikasnost u smanjivanju verovatnoće razvitka melanoma studija. Trenutno se ispitivanja fokusiraju na značaj vitamina D i mogućnost da on smanjuje rizik za razvijanje melanoma. Pored toga u nekoliko centara postoje pokušaji da se razvije vakcina koja bi imala efekta u terapiji melanoma.
Skrining nije najbolja metoda za zaštitu od melanoma zato što je jedini dostupan metod rane detekcije još uvek vizuelni pregled, pa se zbog toga preporučuje samo kod ljudi koji imaju visok rizik od razvijanja melanoma. Skrining je preporučen za ljude sa velikim brojem displastičnih nevusa i ljude koji su već imali melanome.

Eksterni linkovi