Kancer dojke (Endokrini sistem i dojka)

2012. godine je ukupno postavljeno 14.1 miliona dijagnozi kancera. Procenjuje se da je te godine dijagnostikovano 1.676.000 kancera dojke kod žena, od čega 521.900 njih nije preživelo. Tokom svog života od kancera dojke od osam žena oboli jedna.


,,U Srbiji je 2016. godine pozitivan mamografski nalaz imalo 4225 žena, od čega je 185 imalo pozitivnu potvrdu dijagnoze sa malignim promenama.'' (Institut za javno zdravlje Srbije ,,Dr Milan Jovanović Batut)

Uvod i definicija

Grudi su organ sastavljen od žlezda zvane ,,lobuli'', koje produkuju mleko, i uskih kanala zvanih ,,duktusi'', koji mleko izvode iz lobula, do bradavice. Tkivo dojke, pored već pomenutih struktura, čine i masno i vezivno tkivo, limfni čvorovi i krvni sudovi.

Mogu se grubo podeliti u dve glavne grupe: karcinomi i sarkomi. Karcinomi su kanceri koji nastaju od epitelne komponente tkiva dojke, koju čine ćelije koje okružuju lobuluse i terminalni duktus. Pod normalnim uslovima, ove ćelije su zadužene za produkciju mleka tokom laktacije. S druge strane, sarkomi su kanceri koji nastaju od vezivnog tkiva dojke i predstavljaju manje učestalu formu kancera. Tipovi ćelija koji su uključeni u malignu transformaciju kod sarkoma su miofibroblasti i ćelije krvnih sudova. Prema zvaničnim podacima, sarkomi čine manje od 1% primarnih kancera dojke. Pogledaj anatomiju dojke ovde.

Epidemiologija

Kanceri dojke, koji se mogu javiti kod oba pola (1% svih kancera dojke čine kanceri dojke u muškaraca).Najzastupljeniji tip je invazivni duktalni karcinom sa pozitivnom ER ekspresijom.
Incidenca karcinoma dojke u srbiji je 111 novih slučajeva na 100.000 žena godišnje.

Patogeneza i faktori rizika

Kancer dojke je poligenetska multifaktorijalna bolest.

Do sada je izdvojeno nekoliko gena koji povećavaju verovatnoću razvijanja ovog tumora, od kojih su najznačajniji  BRCA1 i 2 (BReast CArcinoma), u poslednje vreme se spominje i BRCA3. Ostali izučavani geni su CHEK2, ATM, BRIP, PALPB2, p53, STK11 i PTEN.

Iako genetika jeste značajan faktor u razvoju karcinoma dojke, velika većina pacijentkinja nema pozitivnu porodičnu istoriju na ovaj karcinom, što nam govori o većem značaju drugih unutrašnjih i sredinskih faktora.

Ubedljivo najznačajniji faktor jeste starost pacijentkinja, gde su u najvećem riziku pacijentkinje između 50 i 75 godina. Zbog toga je upravo ova populacija žena obuhvaćena programom skrininga koji u našoj zemlji postoji od 2013. godine.

Drugi faktori su: 1. povećan indeks telesne mase, 2. nepravilna ishrana, prekomerno konzumiranje alkohola, nedovoljna fizička aktivnost.. 3. migracija u područje sa visokim rizikom, 4. prva menstruaciju pre 12. godine ili ulazak u menopauzu nakon 55. godine, 5. kasna trudnoća (nakon 35. godine) ili nemanje dece 6. druga medicinska stanja koja zahtevaju radioterapiju u regionu grudnog koša.

Klinička prezentacija i diferencijalna dijagnoza

Najčešći simptom karcinoma dojke je pojava palpabilne mase u dojci. Bezbolna, čvrsta masa sa iregularnim ivicama je klasičan opis karcinoma dojke, ali postoje i opisi tumorskih masa koje su mekane, sa jasnim ivicama, čak i bolne na dodir. Zbog toga je neophodno redovno ići na preglede.

Drugi mogući simptomi uključuju: 1. otok cele ili dela dojke, 2. Iritacija kože dojke ili izgled dojke nalik na pomorandžinu koru, 3. Bol dojke ili bradavice, 4. Retrakcija bradavice, 5. Crvenilo, perutanje kože dojke ili zadebljanje kože dojke ili bradavice, 6. Curenje sadržaja iz bradavice, van perioda laktacije.

Nekada se tumor dojke može proširiti na limfne čvorove u pazdušnoj jami ili oko ključne kosti, stvarajući palpabilnu masu, koja se nekada može osetiti pre nego što je tumorska masa u dojci dostupna za palpaciju.

Sve ove simptome mogu izazvati i druge bolesti, zbog toga je neophodno javiti se svom izabranom lekaru.

Dok dijagnostička mamografija, ultrazvuk ili druge tehnike snimanja grudi mogu ukazati na postojanje abnormalnosti u tkivu dojke, biopsija je jedini definitivni način da se dokaže postojanje kancera. Biopsija tkiva i ultrazvučni pregled se rade u slučaju pozitivnih mamografskih rezultata itd. Nakon brojnih ispitivanja pristupa se određivanju razvojnog stadijuma bolesti na osnovu veličine kancerske mase i njene lokalizacije.

Primenom MRI i CT određujemo TNM klasifikaciju i stadijum tumora. Najnoviju TNM klasifikaiju Američkog pridruženog komiteta za kancer (American Joint Committee on Cancer) možete naći ovde.

Klasifikacija, histologija i molekularna patologija

Histološki tipovi karcinoma dojke

1. DCIS, Duktalni karcinom in situ (Ductal Carcinoma In Situ) je neinvazivni kancer dojke koji ostaje unutar duktusa

2. LCIS, Lobularni karcinom in situ (Lobular Carcinoma In Situ) predstavlja tumor koji svojim rastom prerasta ostale ćelije lobula.

3. IDC, Invazivni duktalni karcinom (Invasive Ductal Carcinoma) je karncer koji nastaje u mlečnom duktusu, ali je prerastao u okolno tkivo, okružujući normalno tkivo unutar grudi. Ovo je najučestaliji tip kancera dojke. Čine okvirno 60% kancera dojke.

4. ILC, Invazivni lobularni karcinom(Invasive Lobular Carcinoma) je kancer koji nastaje unutar lobula, ali rastom invadira normalno zdravo tkivo unutar grudi.

5. Trostruko negativni kancer dojke je dobio naziv zbog odusustva tri najčešća tipa receptora odgovorna za rast kancera (estrogenski, progesteronski i HER-2/neu ) S toga su hormonska terapija i lekovi koji ciljno blokiraju funkcionisanje ovih receptora neefikasni kod ovog tipa kancera, te je jedini izbor za pacijente sa trostruko negativnim kancerom dojke hemoterapija.

6. IBC, Inflamatorni kancer dojke (Inflammatory Breast Cancer) je agresivni i brzo rastući tip kancera dojke, koji naliči zapaljenskoj promeni, pa je moguće napraviti dijagnostičku grešku.

Pored osnovne histologije neophodno je odraditi dodatne analize na

1. Estrogen i progesteron receptor test kojim se meri količina ovih receptora u kancerskom tkivu. Prisustvo ER daje dobar odgovor na hormonsku terapiju, a njihovo odusustvo je povezano sa lošijom prognozom bolesti.

2. Her2/neu test je laboratorijski test kojim se meri prisutnu količinu Her2/neu gena. Ukoliko je broj Her2/neu gena ili Her2/neu proteinskih produkata veći od normalnog, takav kancer dobija naziv ,,Her2/neu pozitivan kancer''. Kod ovog tipa kancera postoji povećana sklonost ka širenju u druge delove organizma. Ovaj tip kancera se može tretirati lekovima koji ciljano targetuju Her2/neu protein. Pogledaj ovde kako funkcioniše HER2 signalni put.

3. Multigenski testovi su testovi prilikom kojih se u uzorku tkiva prati aktivnost više gena u isto vreme. Ovi testovi mogu biti od prediktivnog značaja kod razmatranja da li će se kancer proširiti u druge delove tela ili ponovo pojaviti.

Terapija

Izbor metode lečenja kancera dojke zavisi od raznih faktora, uključujući:

-veličine tumora

-njegove lokacije

-stadijum kancera

-rezultate laboratorjskih testova (biomarkere)

1. Hirurška ekscizija je uobičajen i najefikasniji terapijski modalitet, osim kod pacijentkinja sa uznapredovalim kancerom, koji je metastazirao na drugim organima. Može se uraditi lumpektomija (uklanjanje dela dojke zahvaćenog kancerom) ili mastektomija (potpuno uklanjanje jedne ili obe dojke). Dodatno, pacijentkinji se mogu ukloniti i okolni limfni čvorovi. Moguće je, takođe, uraditi i operaciju rekonstrukcije dojke, nakon inicijalnog operativnog zahvata. Hirurški tretman može biti praćen radioterapijom, hemioterapijom ili hormonskom terapijom.

2. Radijaciona terapija predstavlja upotrebu visokoenergetskog zračenja u cilju sprečavanja rasta i deobe kancerskih ćelija.

3. Hemioterapija podrazumeva primenu lekova u cilju uništenja kancerskih ćelija. Ona se može primeniti i ukoliko kod pacijenta postoji veliki rizik od rekurencije kancera ili njegovog metastaziranja. Ona može dati i pre hirurškog zahvata kod žena sa većim tumorima dojki, sa ciljem smanjivanja tumora do veličine koja je pogodnija za hirurško uklanjanje.

4. Hormonska terapija se primenjuje kod kancera koji su osetljivi na dejstvo hormona. Ovaj tip terapije se može primeniti pre ili nakon hirurškog zahvata ili drugih tretmana, kako bi se smanjila šansa ponovnog nastanka kancera, ili, ukoliko se kancer već raširio, kako bi se njegova veličina smanjila i njegov rast kontrolisao.

Terapeutici ove vrste mogu se podeliti u nekoliko grupa:

a) Lekovi koji blokiraju vezu hormona sa receptorom: SERM (selektivni modulatori estrogenih receptora): tamoksifen, raloksifen, toremifen

b)Lekovi koji sprečavaju stvaranje estrogena nakon menopauze, koji su efikasni samo kod postmenopauznih žena: Inhibitori aromataze: anastrozol, letrozol, eksemestan

c) Lek koji deluje destruktivno na receptore za estrogen: Fulvestrant- koristi se kod postmenopauzalnih žena

d) Lekovi koji sprečavaju produkciju hormona u ovarijumima kod premenopauzalnih žena (moguća je i ovariektomija):

Goserelin acetat- predstavlja sintetski analog GnRH i sprečava oslobađanje estrogena, a time i rast i deobu kancerskih ćelija.

5. Ciljana terapija je tip terapije kod koje se primenjuju agenski koji selektivno deluju na kancerske ćelije, pritom ne oštećujući normalne, zdrave ćelije. Agensi koji deluju ciljano i koji se koriste u terapiji kancera dojke su:

a) Monoklonska antitela kao što su

Trastuzumab- koji blokira HER2 receptor. Video koji objašnjava anti-HER2 mehanizam dejstva lekova pogledaj ovde.

Pertuzumab- koristi se u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom.

Bevacizumab- koji je anti-VEGF antitelo i koji sprečava stvaranje novih krvnih sudova (neoangiogenezu)- video pogledajte ovde.

Ado-trastuzumab- ovaj lek je kombinacija trastuzumaba i citotoksičnog leka. Kada ovaj lek uđe u telo, trastuzumab mu pomaže da nađe kancersku ćeliju jer stupa u interakciju sa HER2 receptorom. Nakon endocitoze leka, dolazi do oslobađanja citotoksičnog dela leka vezanog za trastuzumab i destrukcije kancerske ćelije.

b) Inhibitori tirozin kinaze su lekovi koji blokiraju signal neophodan za rast kancerske ćelije.

Lapatinib- blokira efekte HER2 i drugih proteina unutar kancerske ćelije. Može se koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima kod progresije HER2 pozitivnog kancera dojke nakon primene trastuzumaba.

c) Inhibitori ciklin-zavisne kinaze su lekovi koji blokiraju proteine odgovorne za rast kancerskih ćelija.

Palbociklib- koristi se u kombinaciji sa letrozolom u lečenju ER pozitivnog, a HER2 negativnog kancera dojke koji se proširio u druge delove tela. Primenjuje se u postmenopauzalnih žena, čiji kancer nije bio tretiran hormonskom terapijom.

d) mTOR inhibitori deluju na protein zvan mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) što sprečava rast kancerskih ćelija, kao i neoangiogenezu koja je neophodna u tom procesu.

Everolimus- Koristi se u postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim ER pozitivnim, a HER2 negativnim kancerom dojke, gde pri tretmanom drugim lekovima nije došlo do poboljšanja. Primenjuje se u kombinaciji sa eksemestanom.

e) PARP inhibitori su lekovi koji blokiraju popravku oštećenja DNK i time mogu izazvati smrt kancerske ćelije. Ovaj tip terapije se izučava kod trostruko negativnog tipa kancera dojke, kao i tipova sa mutacijama BRCA1 i BRCA2.

Noviji pristupi u terapiji

Trenutno se u kliničkim studijama ispituju novi terapijski modaliteti. Neki od njih su:

1. Velika doza hemioterapije sa stem ćelijskim transplantom je tip terapije gde se daju visoke doze hemioterapeutika u kombinaciji sa stem ćelijama- prekusorima krvnih ćelija, jer zbog visoke doze hemioterapeutika dolazi do oštećenja kostne srži. Nezrele krvne ćelije se uzorkuju iz kostne srži bolesnika ili donora, zamrznu i skladište. Na kraju hemioterapije se ove ćelije infuziono daju bolesniku. Studije su pokazale da ovaj tip terapije ne daje značajno bolji terapijski ishod u odnosu na standardnu hemioterapiju.

2. Imunoterapija

Aktivirani T-limfociti eksprimiraju PD1 receptor. Njegovi ligandi, PD-L1 i PD-L2, nakon vezivanja izazivaju inhibitoran efekat na T-limfocite. In vivo, ovaj mehanizam povratne sprege štiti od prekomerne aktivacije imunskog sistema. Za neke kancere se zna da eksprimiraju ovaj tip receptora i da na taj način izbegavaju detekciju od strane imunskog sistema. Neki od lekova koji su u klinički ispitivanjima su Pembrolizumab, Atezolizumab, Avelumab.

Eksterni linkovi