Karcinom bubrežnih ćelija (Urinarni trakt)

Opšti pojmovi

Bubreg je parni organ oblika zrna pasulja veličine 12x6cm lociran u retroperitoneanom prostoru, čija je glavna funkcija filtriranje krvi i pravljenje urina.

Karcinom bubrežnih ćelija je najčešći maligni tumor bubrega i čini preko 90% malignih tumora bubrega. Ovaj tumor se može naći u literaturi i pod drugim imenima, neka od njih su Grawitz-ov tumor (po nemačkom patologu koji se njime bavio), adenokarcinom bubrega (zbog žlezdanog porekla tumora), hipernefrom (zbog najčešće lokacije tumora u gornjem polu bubrega).

Epidemiologija

Karcinom bubrega čini oko 3% svih malignih tumora. Češće se javlja kod starijih ljudi sa pikom incidence između 50 i 70 godina, može se javiti i kod mladih ljudi. Dva puta češće se javlja kod muškaraca. Najznačajniji faktor rizika je duvan i kod pušača je učestalost ovog tumora duplirana. Incidenca u Srbiji je 8/100000.

Treći je po učestalosti među urološkim karcinomima (posle karcinoma prostate i mokraćne bešike) ali je najsmrtonosniji.

Etiologija i patogeneza

Faktori rizika za ovaj tumor obuhvataju duvan, koji je i najbitniji, gojaznost (posebno kod žena), hipertenzija, izlaganje teškim metalima i naftnim derivatima. Učestalost ovog tumora je povećana kod ljudi koji imaju hroničnu bubrežnu bolest, tuberoznu sklerozu i cističnu bolest bubrega.

Karcinom bubrežnih ćelija retko može biti i nasledan, ali u 95% slučajeva nastaje bez prethodne porodične istorije. Najčešći nasledni uzrok karcinoma bubrežnih ćelija je von Hippel-Lindau sindrom (VHL).

Za nastanak ovog tumora bitne su mutacije VHL i MET gena.

Klasifikacija

Karcinomi bubrežnih ćelija se klasifikuju na osnovu histoloških i genetskih osobina na:

Svetloćelijski karcinom je najčešća varijanta karcinoma bubrežnih ćelija (70-80%) Ovaj tumor je najčešće izgleda kao solitarna loptasta masa, žute boje koja potiče od masti jer su ćelije ovog tumora pune glikogena i masnih kiselina. Upravo zbog masti i glikogena ove ćelije pod mikroskopom izgledaju svetlo, jer se ove materije rastvaraju tokom procesa pravljenja preparata.

Papilarni karcinomi bubrežnih ćelija (10-15%) mogu biti multifokalni i bilateralni, oni su tipično hemoragični i prave cistične formacije, posebno kada su veliki. Histološki se karakteristišu papilarnim prstolikim formacijama.

Hromofobni karcinom (5%) je sačinjen od ćelija sa bledom citoplazmom, često sa halom oko jedra i jarko obojenom ćelijskom membranom. Teško je razlikovati ovaj tumor od onkocitoma, koji je benigan tumor bubrega, ovaj tumor ima odličnu prognozu.

Karcinom sa Xp11 translokacijom je poseban tip karcinoma bubrežnih ćelija, javlja se kod mladih pacijenata i karakterišu ga ćelije svetle citoplazme i papilarne formacije.

Karcinom sabirnih duktusa (Bellini) je redak tumor (<1%) i ima veoma agresivnu prirodu.

Klinička slika

Klasičnu trijadu simptoma opisanih uz karcinom bubrežnih ćelija čine kostovertebralni bol, palpabina masa u trbuhu i hematurija. Ova kombinacija simptoma se danas ređe viđa zbog ranije dijagnostike. Drugi simptomi su visoka temperatura, gubitak u težini, anemija i varikocele.

Najraniji simptom tumora bubrežnih ćelija jeste periodična mikroskopska hematurija (prisustvo eritrocita u urinu) i najbolji način rane dijagnostike jesu periodični pregledi sedimenta urina. Karcinom bubrega se karakterstiše bezbolnom hematurijom. Tumor najčešće ide bez simtoma ili sa blagim simptomima zbog svoje lokacije, simptomi se javljaju kada tumor poraste, često iznad 10cm. U tom trenutku pacijenti obično imaju simptome kao što je visoka temperatura, malaksalost, slabost i gubitak u težini.

Karcinom bubrega se smatra jednim od velikih mimičara u medicini, zato što ima širok spektar paraneoplastičnih sindroma. Neki od češćih paraneoplastičnih sindroma koji se javljaju uz karcinom bubrega su policitemija, hipertenzija, hiperkalcemija,  nemetastatska disfunkcija jetre, feminizacija ili maskulinizacija, Kušingov sindrom, eozinofilija, amiloidoza i stečena disfibrinogenemija.

Posebno zabrinjavajuća sposobnost ovog tumora je to što može da metastazira u udaljene organe pre nego što uopšte da lokalne simptome. Kod 25% novo dijagnostifikovanih pacijenata već postoje udaljene metastaze. Najčešće metastazira u pluća (više od 50%) i kosti (33%), pa u regionalne limfne čvorove, jetru, nadbubreg i mozak.

Dijagnostika

Rano otkrivanje karcinoma bubrega je bitno zato što omogućava primenu šireg spektra terapijskih mogućnosti. Kasno otkrivanje se može objasniti time što karcinom može dugo da raste ne dajući bol ili bilo kakve druge simptome.  

Standardni pregled pacijenta za kog se sumnja da ima karcinom bubrežnih ćelija uključuje skener (CT) trbuha i karlice, rendgen grudnog koša, analize urina i citologiju urina.

Magnetna rezonanca je neophodna da bi se precizno okarakterisalo širenje tumora u lokalne strukture i da bi se pravilno stage-ovao sam tumor, kako bi smo mogli da pravimo kvalitetniji plan terapije.

Ako se sumnja na metastatsku bolest nakon rendgena pluća neophodno je uraditi i CT pluća. Magnetna rezonanca je korisna u proceni donje vene kave kada se sumnja na urastanje tumora u ovaj krvni sud, pošto ovaj tumor ima tendenciju da urasta u krvne sudove, čak može doći i do srca ako se dovoljno dugo razvija. 

Diferencijalna dijagnoza bubrežne mase je ciste bubrega, benigni tumori (adenom, angiomiolipom, onkocitom), zapaljenske lezije (pijelonefritis, apces), kao i drugi primarni i metastatski tumori. Drugi tumori koji mogu da zahvate bubrege su tranziciocelularni karcinom bubrežne karlice, sarkom, limfom i Wilmsov tumor.

Prognoza

Značajni prognostički faktori su veličina tumora, da li je tumor urastao u obližnji krvni sud (permeacija), da li je invadirao nadbubrežnu žlezdu, postojanje udaljenih metastaza, histološki tip i karakteristike, prisustvo paraneoplastičnog sindroma i opšte stanje pacijenata.

Terapija i prognoza pacijenata u velikom delu zavise od stejdža tumora.

Stage I su tumori koji su manji od 7cm u najvećem dijametru i ograničeni su na bubreg.

Stage II su tumori veći od 7cm i ograničeni su na bubreg.

Stage III šire se do omotača bubrega (Gerotova fascija) ili zahvata jedan lokalni limfni čvor(N1).

Stage IV tumor je invadirao obližnje organe ( ne računajući nadbubrežnu žlezdu) ili se proširio na više limfnih čvorova ili ima daleke metastaze.

Petogodišnje preživljavanje u zavisnosti od stejdža: >90% za stage I, 85% za stage II, 60% za stage III, 10% za stage IV.

Prosečno petogodišnje preživljavanje je oko 70%, a uz ranu dijagnozu i odsustvo metastaza dostiže 95%. Sa invazijom renalne vene ili širenjem uu masno tkivo koje okružuje bubreg preživljavanje pada na 60%.

Terapija

Kada je dijagnoza postavljena, a stadijum utvrđen MRI pregledom prelazi se na planiranje terapije.

Odabir terapije koja će biti primenjena zavisi od stadijuma karcinoma i opšteg zdravstvenog stanja pacijenta. Preporučen je sledeći terapijski pristup:

Lokalizovan tumor

Terapija izbora za pacijente sa tumorom u stage I, II i za neke pacijente sa tumotom u stage III je radikalna ili parcijalna nefrektomija. Radikalna nefrektomija znači uklanjanje bubrega sa fascijom, u nekim slučajevima istostranog nadbubrega i lokalnih limfnih čvorova. Širenje tumora u renalnu venu ili donju venu kavu (stage III tumora) nije apsolutna kontraindikacija jer operacija kod polovine ovih pacijenata produžava preživljavanje. Nefron čuvajući pristup bilo otvorenom ili laparoskopskom hirurgijom može se koristiti kod ljudi sa samo jednim bubregom, u zavisnosti od veličine i lokacije tumora. Takođe nefron čuvajuća hirurgija se može koristiti i kod ljudi sa bilateralnim tumorima. Radikalna nefrektomija je terapija izbora, ali parcijalna nefrektomija koja čuva bubrežnu funkciju se preporučuje za tumore manje od 4cm kao i za veće tumore kada je tehnički moguća. Adjuvantna terapija nakon operacije se ne preporučuje jer ne dovodi do boljeg ishoda.

Uznapredovao tumor

Hirurgija ima ograničenu upotrebu kod pacijenata sa metastazama. Dugogodišnje preživljavanje može se dogoditi kod retkih pacijenata kod kojih dolazi do remisije metastaza nakon nefrektomije. Nefrektomija se može raditi kod pacijenata sa udaljenim metastazama kako bi uklonili bol ili hematuriju izazvanu primarnim tumorom. Takođe, citoreduktivna nefrektomija pre primene sistemske terapije poboljšava preživljavanje kod nekih pacijenata sa stage IV tumorom. Metastatski karcinom bubrežnih ćelija je otporan na hemoterapiju. Citokina terapija sa IL-2 ili inetrferonom α (IFN-α) dovodi do regresije metastaza kod 10-20% pacijenata. IL-2 dovodi do kompletnog izlečenja kod malog broja pacijenata sa metastazama. Generalno, citokina terapija se ne smatra zadovoljavajuće uspešnom za većinu pacijenata. Poslednjih godina se drastično poboljšala prognoza ovih pacijenata nakon razvoja anti-angiogene terapije, to je terapija koja usmerena na ograničavanje razvoja krvnih sudova tumora primenom lekova koji inhibiraju VEGF i PDGF receptore. Primena mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitora uz ove nove lekove dodatno poboljšava prognozu.